Lanreotid kombinerat med telotristatetyl eller placebo för första linjens behandling hos patienter med avancerade väldifferentierade neuroendokrina tumörer i tunntarmen (siNET) med högt fungerande karcinoidsyndrom (TELEFIRST)

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftad väldifferentierad (grad 1 eller grad 2) neuroendokrin tumör från primär tunntarm (eller okänd primär som misstänks vara av tunntarmsursprung) enligt WHO / ENETS klassificering
• Avancerad sjukdom (lokalt avancerad, metastaserande eller återkommande, enligt TNM-staging version 8 eller ENETS senaste klassificering), inte mottaglig för kurativ kirurgi
• Ingen tidigare systemisk behandling för den avancerade neuroendokrina tumören (inklusive somatostatinanalog)

• Högt fungerande karcinoidsyndrom, definierat som:

  • Medelvärde ≥4 tarmrörelser per dag; patienter kommer att ha en inkörningsperiod på en vecka för registrering av frekvens och konsistens av diarré (Endast de som slutför en veckas inkörningsscreeningsperiod och är ≥6 dagar av 7 kompatibla med dagboksanteckningar kommer att anses kvalificerade och randomiserade).

Och

- Serum, plasma eller urin 5-HIAA-nivåer ≥2 ULN (inom 28 dagar från studiestart)

• Ålder ≥18 år (ingen övre gräns) och förväntad livslängd >3 månader
• Adekvata hematologiska, lever- och njurlaboratorievärden:
• Neutrofiler >1500 celler/mm3
• Blodplättar >75 000 celler/mm3
• Hemoglobin (Hgb) >9 g/dL för män och >8 g/dL för kvinnor
• Aspartattransaminas (AST) och alaninaminotransferas (ALT): <2,5 x övre normalgräns (ULN) om patienten inte har dokumenterad historia av levermetastaser eller <5,5 x ULN om patienten har dokumenterad historia av levermetastaser
• Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (såvida inte patienten har en dokumenterad historia av Gilberts syndrom)
• Alkaliskt fosfatas (ALP) <5 x ULN, om total bilirubin är >ULN
• Serumkreatinin <1,5 x ULN och med kreatininclearance > 30 ml/min beräknat med MDRD Formula
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) MÅSTE ha ett negativt serumgraviditetstest inom 3 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
• Såvida inte fertil ålder har avslutats genom kirurgi/radikal strålbehandling, bör kvinnor i fertil/reproduktionsförmåga använda högeffektiva preventivmedel, under studiebehandlingsperioden och i minst 30 dagar efter den senaste studiebehandlingen och sedan enligt utredarens rekommendation eller nationell/institutionell riktlinje. En mycket effektiv metod för preventivmedel definieras som de som resulterar i låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när den används konsekvent och korrekt.
• Kvinnliga försökspersoner som ammar ska avbryta amningen före den första dosen av studiebehandlingen och fram till 5 månader efter den sista studiebehandlingen.
• Innan patientregistrering/randomisering måste skriftligt informerat samtycke ges enligt ICH/GCP och nationella/lokala bestämmelser.

Exklusions kriterier:

• Patienter som planeras att behandlas med annan antitumörbehandling (t. kemoterapi, leverembolisering, Peptide Receptor Radionuclid Therapy (PRRT)) vid tidpunkten för studien.
• Större operation definieras som ingrepp som kräver generell anestesi eller större regional anestesi inom 8 veckor före registrering.
• Administrering av alla terapeutiska medel före registrering (undersökningsavbildningsspårämnen är tillåtna).
• Patienter som fått någon tidigare systemisk behandling för karcinoidsyndrom eller tumörkontroll (inklusive SSA); tidigare användning av läkemedel mot diarré som loperamid eller kodein är tillåten.
• Patient med diarré och/eller rodnad på grund av någon annan orsak än den neuroendokrina tumören såsom fettmalabsorption, gallsyramalabsorption, enteriska patogener (parasiter eller clostridium difficile), korttarmssyndrom (SBS) eller malignitet.
• Allergi/historia av överkänslighetsreaktioner mot någon av behandlingskomponenterna.
• Eventuella tecken på allvarlig eller okontrollerad systemisk sjukdom som, enligt utredarens uppfattning, gör det oönskat för patienten att delta i prövningen.
• Patienter med njursjukdom i slutstadiet som kräver dialys.
• Patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-poäng C).
• Patienter med kända sällsynta ärftliga problem av galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.
• Varje patient med ett medicinskt eller psykiatriskt tillstånd som försämrar deras förmåga att ge informerat samtycke.
• Alla psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat; dessa tillstånd bör diskuteras med patienten innan registrering i prövningen.

Inklusions-/uteslutningskriterier för långtidsuppföljning av karcinoid hjärtsjukdom (bedöms lokalt)

• Patienter som diagnostiserats med karcinoid hjärtsjukdom under baslinjen eller 12 månaders behandlingsperiod kommer att vara berättigade
• Patienter med misstänkt karcinoid hjärtsjukdom men med dåliga/begränsade transthorax ekokardiogramfönster kommer inte att vara berättigade till långvarig uppföljning av karcinoid hjärtsjukdom
• Patienter med måttlig/svår hjärtklaffsjukdom sekundär till någon annan patologi än karcinoid hjärtsjukdom (enligt klassificeringen av ESC:s riktlinjer för hjärtklaffsjukdom10) är inte kvalificerade
• Patienter med någon redan existerande högersidig hjärtsjukdom såsom arytmogen ventrikulär kardiomyopati och patienter med redan existerande atriell eller ventrikulär arytmi är inte berättigade
• Patienter med redan existerande kardiomyopati (som hypertrofisk kardiomyopati eller dilaterad kardiomyopati) är inte kvalificerade
• Patienter med implanterade hjärtanordningar (dvs. pacemakers eller en implanterbar cardioverter-defibrillator) är inte berättigade