Étude de phase 3 comparant le DCC-2618 à un placebo chez des patients atteints de GIST à un stade avancé qui ont déjà été traités par des thérapies anticancéreuses (INVICTUS)

Critère d'intégration:

1. Diagnostic histologique des GIST
2. Les patients doivent avoir progressé sous imatinib, sunitinib et régorafenib ou présenter une intolérance documentée à l'un de ces traitements.
3. ECOG PS de 0 à 2 au dépistage.
4. Capable de fournir un échantillon de tissu tumoral d'archive si aucun traitement anticancéreux n'a été administré depuis le prélèvement de l'échantillon ; sinon, un échantillon de tissu tumoral frais est requis avant la première dose du médicament à l'étude.
5. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique bêta-gonadotrophine chorionique humaine (β-hCG) négatif lors du dépistage et un test de grossesse urinaire négatif au cycle 1 jour 1 avant la première dose du médicament à l'étude.
6. Les patientes en âge de procréer doivent accepter de respecter les exigences en matière de contraception.
7. Le patient est capable de comprendre et de respecter le protocole et a signé le document de consentement éclairé. Un formulaire de consentement éclairé signé doit être obtenu avant que toute procédure spécifique à l'étude ne soit effectuée.
8. Au moins 1 lésion mesurable selon la version 1.1 RECIST modifiée (les lésions non nodales doivent être ≥ 1,0 cm dans le grand axe ou ≥ le double de l'épaisseur de la lame dans le grand axe) dans les 21 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.

9. Fonction organique adéquate et réserve de moelle osseuse, comme indiqué par les évaluations de laboratoire suivantes effectuées lors du dépistage.

   • Nombre absolu de neutrophiles ≥1000/uL
   • Hémoglobine ≥8 g/dL
   • Numération plaquettaire ≥75 000/uL
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN)
   • Aspartate transaminase ou alanine transaminase ≤3 x LSN (≤5x LSN en présence de métastases hépatiques)
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min selon la collecte d'urine ou l'estimation de Cockcroft Gault.
   • Temps de prothrombine (PT) ou rapport international normalisé (INR) ou temps de céphaline ≤ 1,5 x LSN. Les patients sous traitement anticoagulant stable et d'entretien pendant au moins 30 jours avant l'administration du médicament à l'étude peuvent avoir des mesures PT/INR > 1,5 x LSN si, de l'avis de l'investigateur, le patient convient à l'étude. Une justification adéquate doit être fournie au commanditaire avant la randomisation.
10. Résolution de toutes les toxicités d'un traitement antérieur à ≤Grade 1 (ou valeur de référence) dans la semaine précédant la première dose du médicament à l'étude (à l'exclusion de l'alopécie et des anomalies de laboratoire cliniquement asymptomatiques de ≤Grade 3 de la lipase, de l'amylase et de la créatine phosphokinase).

Critère d'exclusion:

1. Traitement avec un traitement anticancéreux, y compris un traitement expérimental ou des procédures expérimentales dans les 14 jours ou 5 fois la demi-vie (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude. Pour les thérapies biologiques antérieures, par exemple, les anticorps monoclonaux avec une demi-vie supérieure à 3 jours, l'intervalle doit être d'au moins 28 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
2. Traitement préalable avec DCC-2618
3. Malignité antérieure ou concomitante dont l'évolution naturelle ou le traitement peut interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du DCC-2618. Les patients recevant un traitement adjuvant contre le cancer ne sont pas éligibles si ces médicaments sont potentiellement actifs contre les GIST ou exclus par le protocole.
4. Le patient a des métastases actives connues du système nerveux central.
5. Cardiopathie de classe II à IV de la New York Heart Association, ischémie active ou toute autre affection cardiaque non contrôlée telle que l'angine de poitrine, une arythmie cardiaque cliniquement significative nécessitant un traitement, une hypertension non contrôlée ou une insuffisance cardiaque congestive.
6. Événements thrombotiques ou emboliques artériels tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques) ou une hémoptysie dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
7. Événements thrombotiques veineux (par exemple, thrombose veineuse profonde) ou événements artériels pulmonaires (par exemple, embolie pulmonaire) dans les 3 mois précédant la première dose du médicament à l'étude. Les patients présentant des événements thrombotiques veineux ≥ 3 mois avant la première dose du médicament à l'étude sous traitement anticoagulant stable sont éligibles.
8. Électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations démontrant l'intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia > 450 ms chez les hommes ou > 470 ms chez les femmes lors du dépistage ou des antécédents de syndrome corrigé de l'intervalle QT long.
9. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % au moment du dépistage.
10. Utilisation d'inhibiteurs de la pompe à protons dans les 4 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. D'autres médicaments qui augmentent le pH gastrique, c'est-à-dire les antagonistes des récepteurs de l'histamine H2 et les antiacides peuvent être pris à condition qu'ils ne soient pas administrés dans les 2 heures avant ou après l'administration du médicament à l'étude.
11. Utilisation d'inhibiteurs et d'inducteurs puissants ou modérés du cytochrome P450 (CYP) 3A4, y compris certains médicaments à base de plantes (par exemple, le millepertuis) et consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse dans les 14 jours ou 5 fois la demi-vie (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude.
12. Utilisation de substrats ou d'inhibiteurs connus des transporteurs de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) dans les 14 jours ou 5 fois la demi-vie (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude.
13. Chirurgies majeures (par exemple, laparotomie abdominale) dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude. Après des chirurgies majeures, > 4 semaines avant la première dose du médicament à l'étude, toutes les plaies chirurgicales doivent être cicatrisées et exemptes d'infection ou de déhiscence.
14. Toute autre comorbidité cliniquement significative, telle qu'une maladie pulmonaire non contrôlée, une infection active ou toute autre condition, qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre le respect du protocole, interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude ou prédisposer le patient à des risques pour la sécurité .
15. Infection par le virus de l'immunodéficience humaine ou l'hépatite C connue uniquement si le patient prend des médicaments exclus par le protocole, une hépatite B active ou une infection par l'hépatite C active.
16. S'il s'agit d'une femme, la patiente est enceinte ou allaitante.
17. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des composants du produit médicamenteux expérimental. Les patients ayant des antécédents de syndrome de Stevens-Johnson sur un TKI antérieur sont exclus.

18. Anomalies gastro-intestinales, y compris, mais sans s'y limiter :

    • incapacité à prendre des médicaments par voie orale
    • syndromes de malabsorption
    • besoin d'alimentation intraveineuse
19. Tout saignement actif à l'exclusion des saignements hémorroïdaires ou des gencives.