Sécurité, tolérance, pharmacocinétique et pharmacodynamique du FTX-6058

Critère d'intégration:

1. Le sujet est âgé de 18 à 65 ans inclus au moment où le consentement éclairé est obtenu.
2. Le sujet a signé et daté le formulaire de consentement éclairé (ICF) avant que toute procédure spécifique à l'étude ne soit effectuée et est disposé et capable de se conformer aux procédures et restrictions de l'étude.
3. Sujets, qui, s'ils sont de sexe féminin et en âge de procréer, acceptent d'utiliser 2 méthodes de contraception hautement efficaces ou pratiquent l'abstinence à partir du moment de la signature de l'ICF jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, et, s'ils sont de sexe masculin, acceptent d'utiliser 2 méthodes de contraception ou pratiquer l'abstinence à partir du moment de la signature de l'ICF jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
4. Indice de masse corporelle compris entre 18 et 32 ​​kg/m2, inclus au dépistage, et avec un poids minimum de 50 kg.
5. SCD documenté au moment du dépistage (génotypes S / S, S / β0 et S / β + uniquement) confirmé par l'examen du dossier médical ou HPLC.
6. Si vous prenez de l'hydroxyurée (HU) au moment de la première dose du médicament à l'étude, une dose stable pendant au moins 3 mois est requise. S'il n'était pas sous HU au moment de la première dose du médicament à l'étude, le sujet doit avoir été hors HU pendant au moins 60 jours.
7. HbF documentée ≤ 20 % de l'Hb totale, confirmée par l'examen des dossiers médicaux ou HPLC). Si elle provient de l'examen du dossier médical, la valeur doit être au cours des 12 derniers mois.

8. SCD caractérisé par les deux éléments suivants :

   • Hémoglobine totale ≥ 5,5 g/dL et ≤ 12 g/dL (hommes) ou ≤ 10,6 g/dL (femmes) lors du dépistage
   • 0-6 épisodes de crise vaso-occlusive (COV) au cours des 12 mois précédant le dépistage. Un COV est défini comme tout événement qui nécessite une visite de soins aigus pour l'administration intraveineuse (IV) de liquide ou d'opioïde IV.

9. Le sujet doit répondre aux deux valeurs de laboratoire suivantes avant la semaine 1 jour 1 :

   • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 × 109/L
   • Plaquettes ≥ 80 × 109/L
10. Nombre absolu de réticulocytes au dépistage supérieur à 100 × 109/L.

Critère d'exclusion:

1. Chirurgie majeure, hospitalisation, infection, fièvre, saignement important, accident vasculaire cérébral ou convulsion, ou transfusion dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étude jusqu'à la fin de la période de suivi de l'étude ; chirurgie élective prévue pour la période de l'essai.
2. Complication drépanocytaire nécessitant une hospitalisation au cours des 14 derniers jours ou > 6 COV au total au cours des 12 derniers mois nécessitant une hospitalisation ≥ 24 heures.
3. Utilisation de voxelotor dans les 60 jours précédant le début du médicament à l'étude.
4. Utilisation d'anticoagulants, de L-glutamine, de crizanlizumab ou de médicaments qui induisent ou inhibent le cytochrome P450 (CYP) 3A4, inhibent la glycoprotéine P, la protéine de résistance au cancer du sein ou la protéine d'extrusion multidrogue et toxine 2-K, ou sont des substrats du CYP2B6 dans les 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude ou le besoin anticipé de l'un de ces médicaments pendant l'étude. (Voir la section 7.2 du protocole et l'annexe 3).
5. Participation à toute autre étude de traitement investigative autre qu'avec le FTX-6058 au cours des 60 derniers jours.
6. Antécédents de greffe de moelle osseuse ou de greffe de cellules souches humaines ou de thérapies géniques.
7. Vaccination (y compris contre le COVID-19) dans les 30 jours précédents.
8. Alanine aminotransférase ≥ 3 × la limite supérieure de la normale (LSN), albumine < 2,0 mg/dL, bilirubine directe (conjuguée) ≥ 1,5 mg/dL ou temps de prothrombine > 1,5 LSN.
9. Sujets ayant des antécédents de maladie rénale sévère définie comme un débit de filtration glomérulaire estimé < 30 mL/min/1,73 m2. Les sujets sous dialyse de toute nature sont exclus.
10. Sujets présentant des résultats de laboratoire anormaux ou des antécédents médicaux indiquant une maladie médicale importante qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait la participation du sujet à l'étude ou pourrait obscurcir l'interprétation des évaluations prévues. Les évaluations de dépistage en laboratoire peuvent être répétées jusqu'à deux fois à la discrétion de l'investigateur.
11. Sujets traités avec des agents antirétroviraux (tels que la didanosine et la stavudine) en raison d'un risque plus élevé de pancréatite potentiellement mortelle, d'insuffisance hépatique, d'hépatite et de neuropathie périphérique sévère lorsqu'ils sont co-administrés avec HU.
12. Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B ou l'hépatite C telle que les sujets sont actuellement sous traitement ou seront placés sous traitement pendant l'essai.
13. Sujets recevant des transfusions régulières pour réduire les taux d'hémoglobine falciforme, ou tout sujet qui a été transfusé au cours des 60 derniers jours.
14. Trouble d'utilisation de substances cliniquement diagnostiqué pour l'alcool ou d'autres drogues illicites. Un dépistage urinaire positif des drogues illicites (autres que les opioïdes et la marijuana/tétrahydrocannabinol [THC]/cannabidiol [CBD]) est exclu.
15. Femelle enceinte ou allaitante ; ou femme en âge de procréer incapable ou refusant de se conformer au contrôle des naissances ou à l'abstinence pendant l'étude. (Reportez-vous à la section 7.3 du protocole).
16. Maladie fébrile dans les 7 jours précédant la visite de référence.
17. Le sujet est le personnel du site d'enquête ou un membre de sa famille immédiate (conjoint, parent, enfant ou frère ou sœur, qu'il soit biologique ou légalement adopté).
18. Fréquence cardiaque corrigée Intervalle QT-Méthode de Frederica (QTcF) > 450 msec homme ou > 470 msec femme.