Sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetikk og farmakodynamikk av FTX-6058

Inklusjonskriterier:

1. Emnet er 18 til 65 år, inkludert på tidspunktet informert samtykke innhentes.
2. Forsøkspersonen har signert og datert informert samtykkeskjema (ICF) før noen studiespesifikke prosedyrer utføres og er villig og i stand til å overholde studieprosedyrene og restriksjonene.
3. Forsøkspersoner, som dersom de er kvinner og i fertil alder, samtykker i å bruke 2 svært effektive prevensjonsmetoder eller å praktisere avholdenhet fra tidspunktet for ICF-signeringen til 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet, og som, hvis menn, samtykker i å bruke 2 prevensjonsmetoder eller praktiser avholdenhet fra tidspunktet for ICF-signering til 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet.
4. Kroppsmasseindeks mellom 18 og 32 kg/m2, inkludert ved screening, og med en minimumsvekt på 50 kg.
5. Dokumentert SCD på tidspunktet for screening (kun S/S, S/β0 og S/β+ genotyper) som bekreftet gjennom gjennomgang av journal eller HPLC.
6. Ved behandling med hydroksyurea (HU) ved første dose av studiemedikamentet, kreves en stabil dose i minimum 3 måneder. Hvis ikke på HU på tidspunktet for første dose av studiemedikamentet, må forsøkspersonen ha vært utenfor HU i minimum 60 dager.
7. Dokumentert HbF ≤ 20 % av total Hb som bekreftet gjennom gjennomgang av medisinske journaler eller HPLC). Hvis fra journalgjennomgang, må verdien ligge innenfor de siste 12 månedene.

8. SCD preget av begge følgende:

   • Totalt hemoglobin ≥ 5,5 g/dL og ≤ 12 g/dL (menn) eller ≤ 10,6 g/dL (kvinner) ved screening
   • 0-6 episoder med vaso-okklusiv krise (VOC) i løpet av de 12 månedene før screening. En VOC er definert som enhver hendelse som krever et akutt pleiebesøk for intravenøs (IV) væske eller IV opioidadministrasjon.

9. Forsøkspersonen må oppfylle begge følgende laboratorieverdier før uke 1 dag 1:

   • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 × 109/L
   • Blodplater ≥ 80 × 109/L
10. Absolutt retikulocyttantall ved screening høyere enn 100 × 109/L.

Ekskluderingskriterier:

1. Større kirurgi, sykehusinnleggelse, infeksjon, feber, betydelig blødning, cerebrovaskulær ulykke eller anfall, eller transfusjon innen 14 dager før studieregistrering gjennom avsluttet studieoppfølgingsperiode; elektiv kirurgi planlagt for tidsperioden for forsøket.
2. Sigdcellekomplikasjon som har krevd sykehusinnleggelse de siste 14 dagene eller > 6 totale VOC i løpet av de siste 12 månedene som krever sykehusinnleggelse i ≥ 24 timer.
3. Bruk av voxelotor innen 60 dager før oppstart av studiemedisin.
4. Bruk av antikoagulantia, L-glutamin, crizanlizumab eller medisiner som induserer eller hemmer cytokrom P450 (CYP) 3A4, hemmer P-glykoprotein, brystkreftresistensprotein eller multimedikament- og toksinekstruderingsprotein 2-K, eller er substrater for CYP2B6 i 14 dager før første dose av studiemedikamentet eller forventet behov for noen av disse medisinene under studien. (Se protokollseksjon 7.2 og vedlegg 3).
5. Deltakelse i andre undersøkende behandlingsstudier enn med FTX-6058 i løpet av de siste 60 dagene.
6. Historie med benmargstransplantasjon eller menneskelig stamcelletransplantasjon eller genterapi.
7. Vaksinasjon (inkludert mot COVID-19) i løpet av de siste 30 dagene.
8. Alaninaminotransferase ≥ 3× øvre normalgrense (ULN), albumin < 2,0 mg/dL, direkte (konjugert) bilirubin ≥ 1,5 mg/dL, eller protrombintid > 1,5 ULN.
9. Personer med en historie med alvorlig nyresykdom definert som estimert glomerulær filtrasjonshastighet < 30 ml/min/1,73 m2. Personer i dialyse av noe slag er ekskludert.
10. Forsøkspersoner med unormale laboratorieresultater eller medisinsk historie som tyder på enhver betydelig medisinsk sykdom som, etter etterforskerens oppfatning, ville utelukke forsøkspersonens deltakelse i studien eller potensielt tilsløre tolkningen av de planlagte vurderingene. Screeninglaboratorievurderinger kan gjentas opptil to ganger etter etterforskerens skjønn.
11. Pasienter som behandles med antiretrovirale midler (som didanosin og stavudin) på grunn av en høyere risiko for potensielt dødelig pankreatitt, leversvikt, hepatitt og alvorlig perifer nevropati når de administreres sammen med HU.
12. Infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B eller hepatitt C slik at forsøkspersoner for øyeblikket er i behandling eller vil bli satt på terapi under forsøket.
13. Personer som mottar regelmessige planlagte transfusjoner for å redusere nivåene av sigdhemoglobin, eller alle personer som har fått transfusjoner de siste 60 dagene.
14. Klinisk diagnostisert rusmisbruksforstyrrelse for alkohol eller andre ulovlige rusmidler. En positiv undersøkelse av stoffet i urin for ulovlige rusmidler (annet enn opioider og marihuana/tetrahydrocannabinol [THC]/cannabidiol [CBD]) er ekskluderende.
15. gravid eller ammende kvinne; eller kvinne i fertil alder som ikke er i stand til eller ønsker å følge prevensjon eller avholdenhet under studien. (Se protokollseksjon 7.3).
16. Febril sykdom i de 7 dagene før baseline-besøket.
17. Emnet er personell på etterforskningsstedet eller medlem av deres nærmeste familie (ektefelle, forelder, barn eller søsken, enten det er biologisk eller lovlig adoptert).
18. Hjertefrekvenskorrigert QT-intervall-Fredericas metode (QTcF) > 450 msek mann eller > 470 msek kvinne.