Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von FTX-6058

Einschlusskriterien:

1. Das Subjekt ist zum Zeitpunkt der Einholung der Einverständniserklärung 18 bis 65 Jahre alt, einschließlich.
2. Der Proband hat eine unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung (ICF) vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren durchgeführt und ist bereit und in der Lage, die Studienverfahren und -beschränkungen einzuhalten.
3. Probanden, die weiblich und im gebärfähigen Alter sind, erklären sich damit einverstanden, 2 hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder Abstinenz zu praktizieren, beginnend mit dem Zeitpunkt der ICF-Unterzeichnung bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, und, falls sie männlich sind, der Verwendung zustimmen 2 Methoden der Empfängnisverhütung oder Abstinenz ab dem Zeitpunkt der ICF-Unterzeichnung bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
4. Body-Mass-Index zwischen 18 und 32 kg/m2, inklusive beim Screening, und mit einem Mindestgewicht von 50 kg.
5. Dokumentierter SCD zum Zeitpunkt des Screenings (nur S/S-, S/β0- und S/β+-Genotypen), wie durch Überprüfung der Krankenakte oder HPLC bestätigt.
6. Wenn zum Zeitpunkt der ersten Dosis des Studienmedikaments Hydroxyharnstoff (HU) eingenommen wird, ist eine stabile Dosis für mindestens 3 Monate erforderlich. Wenn zum Zeitpunkt der ersten Dosis des Studienmedikaments keine HU eingenommen wird, muss der Proband mindestens 60 Tage lang keine HU eingenommen haben.
7. Dokumentierter HbF ≤ 20 % des Gesamt-Hb, bestätigt durch Überprüfung der medizinischen Aufzeichnungen oder HPLC). Wenn aus der Überprüfung der Krankenakte, muss der Wert innerhalb der letzten 12 Monate liegen.

8. SCD gekennzeichnet durch beides:

   • Gesamthämoglobin ≥ 5,5 g/dl und ≤ 12 g/dl (Männer) oder ≤ 10,6 g/dl (Frauen) beim Screening
   • 0-6 Episoden einer vaso-okklusiven Krise (VOC) in den 12 Monaten vor dem Screening. Ein VOC ist definiert als jedes Ereignis, das einen Akutbesuch zur intravenösen (IV) Flüssigkeits- oder IV-Opioidverabreichung erfordert.

9. Das Subjekt muss vor Woche 1, Tag 1, beide der folgenden Laborwerte erfüllen:

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/l
   • Blutplättchen ≥ 80 × 109/l
10. Absolute Retikulozytenzahl beim Screening höher als 100 × 109/L.

Ausschlusskriterien:

1. Größere Operation, Krankenhausaufenthalt, Infektion, Fieber, signifikante Blutung, zerebrovaskulärer Unfall oder Krampfanfall oder Transfusion innerhalb von 14 Tagen vor Studieneinschluss bis zum Abschluss der Studiennachbeobachtungszeit; elektive Operation, die für den Zeitraum der Studie geplant ist.
2. Sichelzellenkomplikation, die einen Krankenhausaufenthalt in den letzten 14 Tagen erforderlich machte, oder > 6 Gesamt-VOCs in den letzten 12 Monaten, die einen Krankenhausaufenthalt von ≥ 24 Stunden erforderten.
3. Verwendung von Voxelotor innerhalb von 60 Tagen vor Beginn der Studienmedikation.
4. Verwendung von Antikoagulanzien, L-Glutamin, Crizanlizumab oder Medikamenten, die Cytochrom P450 (CYP) 3A4 induzieren oder hemmen, P-Glykoprotein, Brustkrebsresistenzprotein oder Multidrug- und Toxin-Extrusionsprotein 2-K hemmen oder Substrate von CYP2B6 innerhalb von 14 sind Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder erwarteter Bedarf für eines dieser Medikamente während der Studie. (Siehe Abschnitt 7.2 des Protokolls und Anhang 3).
5. Teilnahme an anderen Untersuchungsbehandlungsstudien außer mit FTX-6058 innerhalb der letzten 60 Tage.
6. Geschichte der Knochenmarktransplantation oder Transplantation menschlicher Stammzellen oder Gentherapien.
7. Impfung (auch gegen COVID-19) in den letzten 30 Tagen.
8. Alanin-Aminotransferase ≥ 3× die obere Normgrenze (ULN), Albumin < 2,0 mg/dl, direktes (konjugiertes) Bilirubin ≥ 1,5 mg/dl oder Prothrombinzeit > 1,5 ULN.
9. Patienten mit einer schweren Nierenerkrankung in der Vorgeschichte, definiert als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate < 30 ml/min/1,73 m2. Dialysepatienten jeglicher Art sind ausgeschlossen.
10. Probanden mit anormalen Laborergebnissen oder Krankengeschichten, die auf eine signifikante medizinische Erkrankung hindeuten, die nach Meinung des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden an der Studie ausschließen oder möglicherweise die Interpretation der geplanten Bewertungen verschleiern würde. Screening-Laborbewertungen können nach Ermessen des Prüfarztes bis zu zweimal wiederholt werden.
11. Patienten, die mit antiretroviralen Wirkstoffen (wie Didanosin und Stavudin) behandelt werden, da bei gleichzeitiger Gabe von HU ein höheres Risiko für möglicherweise tödliche Pankreatitis, Leberversagen, Hepatitis und schwere periphere Neuropathie besteht.
12. Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B oder Hepatitis C, so dass sich die Probanden derzeit in Therapie befinden oder während der Studie einer Therapie unterzogen werden.
13. Probanden, die regelmäßig geplante Transfusionen erhalten, um den Sichelhämoglobinspiegel zu senken, oder Probanden, die in den letzten 60 Tagen eine Transfusion erhalten haben.
14. Klinisch diagnostizierte Substanzgebrauchsstörung aufgrund von Alkohol oder anderen illegalen Drogen. Ein positiver Drogentest im Urin auf illegale Missbrauchsdrogen (andere als Opioide und Marihuana/Tetrahydrocannabinol [THC]/Cannabidiol [CBD]) ist ausschließend.
15. Schwangere oder stillende Frau; oder Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht in der Lage oder nicht bereit sind, die Geburtenkontrolle oder Abstinenz während der Studie einzuhalten. (Siehe Abschnitt 7.3 des Protokolls).
16. Fieberhafte Erkrankung in den 7 Tagen vor dem Basisbesuch.
17. Das Subjekt ist das Personal der Untersuchungsstelle oder ein Mitglied ihrer unmittelbaren Familie (Ehepartner, Elternteil, Kind oder Geschwister, ob leiblich oder legal adoptiert).
18. Herzfrequenzkorrigiertes QT-Intervall – Methode nach Frederica (QTcF) > 450 ms bei Männern oder > 470 ms bei Frauen.