Segurança, Tolerabilidade, Farmacocinética e Farmacodinâmica do FTX-6058

Critério de inclusão:

1. O sujeito tem 18 a 65 anos de idade, inclusive no momento em que o consentimento informado é obtido.
2. O sujeito assinou e datou o formulário de consentimento informado (TCLE) antes de qualquer procedimento específico do estudo ser realizado e está disposto e capaz de cumprir os procedimentos e restrições do estudo.
3. Indivíduos que, se do sexo feminino e com potencial para engravidar, concordam em usar 2 métodos altamente eficazes de contracepção ou praticar abstinência começando no momento da assinatura do ICF até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo e, se do sexo masculino, concordam em usar 2 métodos de contracepção ou prática de abstinência desde o momento da assinatura do ICF até 90 dias após a última dose do medicamento em estudo.
4. Índice de massa corporal entre 18 e 32 kg/m2, inclusive na triagem, e com peso mínimo de 50 kg.
5. MSC documentada no momento da triagem (somente genótipos S/S, S/β0 e S/β+) conforme confirmado por meio de revisão de prontuário médico ou HPLC.
6. Se estiver tomando hidroxiureia (HU) no momento da primeira dose do medicamento do estudo, é necessária uma dose estável por um período mínimo de 3 meses. Se não estiver em HU no momento da primeira dose do medicamento do estudo, o sujeito deve estar sem HU por no mínimo 60 dias.
7. HbF documentada ≤ 20% da Hb total, conforme confirmado por meio de revisão de registros médicos ou HPLC). Se a partir de revisão de prontuário médico, o valor deve estar dentro dos últimos 12 meses.

8. SCD caracterizada por ambos os seguintes:

   • Hemoglobina total ≥ 5,5 g/dL e ≤ 12 g/dL (homens) ou ≤ 10,6 g/dL (mulheres) na triagem
   • 0-6 episódios de crise vaso-oclusiva (COV) nos 12 meses anteriores à triagem. Um VOC é definido como qualquer evento que requer uma visita de cuidados intensivos para fluido intravenoso (IV) ou administração de opioides IV.

9. O sujeito deve atender a ambos os seguintes valores laboratoriais antes da Semana 1, Dia 1:

   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L
   • Plaquetas ≥ 80 × 109/L
10. Contagem absoluta de reticulócitos na triagem superior a 100 × 109/L.

Critério de exclusão:

1. Grande cirurgia, hospitalização, infecção, febre, sangramento significativo, acidente vascular cerebral ou convulsão ou transfusão dentro de 14 dias antes da inscrição no estudo até a conclusão do período de acompanhamento do estudo; cirurgia eletiva planejada para o período do estudo.
2. Complicação falciforme requerendo hospitalização nos últimos 14 dias ou > 6 COVs totais nos últimos 12 meses requerendo hospitalização por ≥ 24 horas.
3. Uso de voxelotor dentro de 60 dias antes de iniciar o medicamento do estudo.
4. Uso de anticoagulantes, L-glutamina, crizanlizumabe ou medicamentos que induzem ou inibem o citocromo P450 (CYP) 3A4, inibem a glicoproteína P, proteína de resistência ao câncer de mama ou proteína 2-K de extrusão de múltiplas drogas e toxinas ou são substratos do CYP2B6 em 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo ou necessidade antecipada de qualquer um desses medicamentos durante o estudo. (Consulte a Seção 7.2 do Protocolo e o Apêndice 3).
5. Participação em qualquer outro estudo investigativo de tratamento além do FTX-6058 nos últimos 60 dias.
6. Histórico de transplante de medula óssea ou transplante de células-tronco humanas ou terapias genéticas.
7. Vacinação (inclusive contra a COVID-19) nos últimos 30 dias.
8. Alanina aminotransferase ≥ 3× o limite superior do normal (LSN), albumina < 2,0 mg/dL, bilirrubina direta (conjugada) ≥ 1,5 mg/dL ou tempo de protrombina > 1,5 LSN.
9. Indivíduos com história de doença renal grave definida como taxa de filtração glomerular estimada < 30 mL/min/1,73m2. Indivíduos em diálise de qualquer tipo são excluídos.
10. Indivíduos com resultados laboratoriais anormais ou histórico médico indicativo de qualquer doença médica significativa que, na opinião do Investigador, impediria a participação do indivíduo no estudo ou potencialmente obscureceria a interpretação das avaliações programadas. As avaliações laboratoriais de triagem podem ser repetidas até duas vezes, a critério do Investigador.
11. Indivíduos em tratamento com agentes antirretrovirais (como didanosina e estavudina) devido a um risco maior de pancreatite potencialmente fatal, insuficiência hepática, hepatite e neuropatia periférica grave quando coadministrados com HU.
12. Infecção com o vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou hepatite C, de modo que os indivíduos estejam atualmente em terapia ou serão colocados em terapia durante o estudo.
13. Indivíduos que recebem transfusões regulares para reduzir os níveis de hemoglobina falciforme ou qualquer indivíduo que tenha sido transfundido nos últimos 60 dias.
14. Transtorno de uso de substâncias clinicamente diagnosticado para álcool ou outras drogas ilícitas de abuso. Uma triagem de drogas de urina positiva para drogas ilícitas de abuso (exceto opioides e maconha/tetrahidrocanabinol [THC]/canabidiol [CBD]) é excludente.
15. Fêmea grávida ou lactante; ou mulher em idade reprodutiva incapaz ou sem vontade de cumprir o controle de natalidade ou abstinência durante o estudo. (Consulte a Seção 7.3 do Protocolo).
16. Doença febril nos 7 dias anteriores à visita inicial.
17. O sujeito é o pessoal do site investigativo ou membro de sua família imediata (cônjuge, pai, filho ou irmão, seja biológico ou legalmente adotado).
18. Frequência cardíaca corrigida intervalo QT-método de Frederica (QTcF) > 450 ms para homens ou > 470 ms para mulheres.