Étude d'innocuité, de tolérabilité, de pharmacocinétique et d'efficacité du HS-10380 chez des patients atteints de schizophrénie

Critère d'intégration:

• Cohortes d'escalade de dose :

  1. Les patients sont âgés de 18 à 55 ans inclus.
  2. Indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18,5 et 30,0 kg/m2 inclus. Poids ≥ 50 kg pour les sujets masculins et ≥ 45 kg pour les sujets féminins.
  3. Le patient répond aux critères du DSM-5 pour la schizophrénie.
  4. Ne prend pas actuellement d'antipsychotiques. Ou sur une dose stable d'antipsychotiques uniques de deuxième génération (SGA) pendant au moins 2 semaines, limités à la rispéridone, l'olanzapine, la quétiapine, l'aripiprazole ou la palipéridone.
  5. Score total PANSS ≤ 90. Note ≤ 4 sur l'hostilité et le manque de coopération,
  6. Test de grossesse urinaire négatif (femmes en âge de procréer uniquement).
  7. Les patients masculins et féminins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace pendant toute la durée de l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose du produit expérimental.
  8. Un consentement éclairé écrit a été obtenu.

Cohortes d'expansion :

1. Les patients sont âgés de 18 à 65 ans inclus.
2. Le patient répond aux critères du DSM-5 pour la schizophrénie.
3. Pas d'utilisation actuelle d'antipsychotiques. Ou sevrage des antipsychotiques autres que la clozapine pendant plus de 5 demi-vies avant la randomisation.
4. Score total PANSS ≥70 et ≤120. Note d'au moins 4 (modéré) sur au moins 2 des 4 symptômes positifs PANSS suivants ; P1 : délires ; P2 : désorganisation conceptuelle ; P3 : comportement hallucinatoire ; P6 : méfiance/persécution.
5. Test de grossesse urinaire négatif (femmes en âge de procréer uniquement).
6. Les patients masculins et féminins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace pendant toute la durée de l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose du produit expérimental.
7. Un consentement éclairé écrit a été obtenu.

Critère d'exclusion:

• Cohortes d'escalade de dose :

  1. Les patients répondent aux critères du DSM-5 pour une maladie mentale autre que la schizophrénie et pourraient interférer avec la conduite de l'étude, comme déterminé par l'investigateur.
  2. Risque actuel d'automutilation ou de violence, y compris : avoir des idées suicidaires ou un comportement suicidaire au cours des 6 derniers mois, tel qu'évalué à l'aide de l'échelle d'évaluation de la gravité suicidaire Columbia (C-SSRS).
  3. Les patients qui ont un trouble neurologique, hépatique, rénal, métabolique, hématologique, immunologique, cardiovasculaire, pulmonaire ou gastro-intestinal, etc. cliniquement significatif. Des conditions médicales mineures ou bien contrôlées peuvent être considérées comme acceptables si la condition n'interfère pas avec la conduite de l'étude.
  4. Patients ayant reçu une thérapie électroconvulsive (ECT) dans les 3 mois précédant le dépistage.
  5. A reçu un antipsychotique à action prolongée dans les 6 mois précédant le dépistage ou pendant la durée de 5 demi-vies du médicament.
  6. Antécédents de troubles convulsifs (à l'exception des convulsions fébriles).
  7. Antécédents de syndrome malin.
  8. Toute condition susceptible d'affecter l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion des médicaments, y compris la chirurgie gastro-intestinale, l'obstruction des voies urinaires ou la difficulté à uriner, etc.
  9. Antécédents d'allergies sévères.
  10. Patientes enceintes, puerpérales ou allaitantes.
  11. Antécédents de toxicomanie dans l'année précédant le dépistage.
  12. Patients ayant des antécédents d'abus d'alcool (définis comme plus de 14 unités standard de consommation d'alcool par semaine, 1 unité standard = 360 ml de bière, 45 ml de spiritueux distillés ou 150 ml de vin) dans les 6 mois précédant le dépistage, ou sont incapables de s'abstenir de consommer de l'alcool pendant la période d'étude.
  13. Patients qui fument ≥ 10 cigarettes par jour dans les 3 mois précédant le dépistage ou qui sont incapables d'arrêter de fumer pendant la période d'étude.
  14. Résultats d'examen physique anormaux pouvant interférer avec l'étude.
  15. Signes vitaux anormaux pouvant interférer avec l'étude, notamment : fréquence cardiaque au repos <60 ou> 100 battements par minute, pression artérielle systolique <90 mmHg ou ≥140 mmHg, pression artérielle diastolique <60 mmHg ou ≥90 mmHg.
  16. Des résultats d'électrocardiogramme (ECG) anormaux peuvent interférer avec l'étude, notamment : QTcF> 450 ms pour les sujets masculins et> 470 ms pour les sujets féminins sur la base de la correction de Fridericia.
  17. Des résultats de tests de laboratoire cliniques anormaux peuvent interférer avec l'étude, notamment : résultats d'aspartate aminotransférase (AST) ou d'alanine aminotransférase (ALT) > 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) ; taux de prolactine sérique> 5 × LSN ou symptômes cliniques importants tels que l'aménorrhée, la gynécomastie et la lactation.
  18. Patients dont les résultats pour l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs), les anticorps anti-hépatite C (Ac-VHC), les anticorps anti-virus de l'immunodéficience humaine (Ac-VIH) ou la réaction sérologique de la syphilis (TRUST) ne sont pas négatifs.
  19. Don de sang ou perte de sang ≥ 200 ml dans le mois précédant le dépistage.
  20. Patients nécessitant un traitement concomitant par un inhibiteur modéré ou puissant du cytochrome P450 (CYP) 3A4 ou des inducteurs du CYP3A4, ou un inhibiteur modéré ou puissant du cytochrome CYP2D6 ou des inducteurs du CYP3A4.
  21. Participation préalable à tout essai clinique interventionnel dans les 3 mois.
  22. Inapproprié pour toute autre raison, selon le jugement de l'enquêteur.

Cohortes d'expansion :

1. Les patients répondent aux critères du DSM-5 pour une maladie mentale autre que la schizophrénie et pourraient interférer avec la conduite de l'étude, comme déterminé par l'investigateur.
2. Risque actuel d'automutilation ou de violence, y compris : avoir des idées suicidaires ou un comportement suicidaire au cours des 6 derniers mois, tel qu'évalué à l'aide de l'échelle d'évaluation de la gravité suicidaire Columbia (C-SSRS).
3. Les patients qui ont un trouble neurologique, hépatique, rénal, métabolique, hématologique, immunologique, cardiovasculaire, pulmonaire ou gastro-intestinal, etc. cliniquement significatif. Des conditions médicales mineures ou bien contrôlées peuvent être considérées comme acceptables si la condition n'interfère pas avec la conduite de l'étude.
4. Patients ayant reçu une thérapie électroconvulsive (ECT) dans les 3 mois précédant le dépistage.
5. A reçu un antipsychotique à action prolongée dans les 6 mois précédant le dépistage ou pendant la durée de 5 demi-vies du médicament.
6. Antécédents de troubles convulsifs (à l'exception des convulsions fébriles).
7. Antécédents de syndrome malin.
8. Toute condition susceptible d'affecter l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion des médicaments, y compris la chirurgie gastro-intestinale, l'obstruction des voies urinaires ou la difficulté à uriner, etc.
9. Antécédents d'allergies sévères.
10. Patientes enceintes, puerpérales ou allaitantes.
11. Antécédents de toxicomanie dans l'année précédant le dépistage.
12. Patients ayant des antécédents d'abus d'alcool (définis comme plus de 14 unités standard de consommation d'alcool par semaine, 1 unité standard = 360 ml de bière, 45 ml de spiritueux distillés ou 150 ml de vin) dans les 6 mois précédant le dépistage, ou sont incapables de s'abstenir de consommer de l'alcool pendant la période d'étude.
13. Résultats d'examen physique anormaux pouvant interférer avec l'étude.
14. Signes vitaux anormaux pouvant interférer avec l'étude, notamment : fréquence cardiaque au repos <60 ou> 100 battements par minute, pression artérielle systolique <90 mmHg ou ≥140 mmHg, pression artérielle diastolique <60 mmHg ou ≥90 mmHg.
15. Des résultats d'électrocardiogramme (ECG) anormaux peuvent interférer avec l'étude, notamment : QTcF> 450 ms pour les sujets masculins et> 470 ms pour les sujets féminins sur la base de la correction de Fridericia.
16. Des résultats de tests de laboratoire cliniques anormaux peuvent interférer avec l'étude, y compris : résultats d'aspartate aminotransférase (AST) ou d'alanine aminotransférase (ALT) > 2 × la limite supérieure de la normale (LSN).
17. Patients dont les résultats pour l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs), les anticorps anti-hépatite C (Ac-VHC), les anticorps anti-virus de l'immunodéficience humaine (Ac-VIH) ou la réaction sérologique de la syphilis (TRUST) ne sont pas négatifs.
18. Patients nécessitant un traitement concomitant par un inhibiteur modéré ou puissant du cytochrome P450 (CYP) 3A4 ou des inducteurs du CYP3A4, ou un inhibiteur modéré ou puissant du cytochrome CYP2D6 ou des inducteurs du CYP3A4.
19. Don de sang ou perte de sang ≥ 200 ml dans le mois précédant le dépistage.
20. Participation préalable à tout essai clinique interventionnel dans les 3 mois.
21. Inapproprié pour toute autre raison, selon le jugement de l'enquêteur.