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Pembrolizumab néoadjuvant avec une stratégie de surveillance et d'attente pour les patients atteints d'un cancer du côlon localisé DMMR/MSI-H : essai de phase II GERCOR G-109 PRODIGE 84 PREMICES (PREMICES)

12 juin 2025 mis à jour par: GERCOR - Multidisciplinary Oncology Cooperative Group

Pembrolizumab néoadjuvant avec une stratégie de surveillance et d'attente pour les patients présentant un cancer du côlon localisé avec un déficit de réparation des mésappariements ou une instabilité microsatellite élevée (dMMR/MSI-H) : un essai randomisé de phase II GERCOR G-109 PRODIGE 84 PREMICES

Le but de cette étude expérimentale est d'évaluer le pembrolizumab néoadjuvant avec une approche de surveillance et d'attente pour les patients localisés CRC dMMR/MSI-H. L'essai PREMICES est basé sur l'hypothèse selon laquelle la prise en charge non opératoire est efficace pour les patients atteints de CCR localisé dMMR/MSI-H traités par pembrolizumab néoadjuvant.

Les patients éligibles seront randomisés pour recevoir du pembrolizumab avec une approche de surveillance (bras expérimental) ou une stratégie standard (résection chirurgicale ± chimiothérapie adjuvante ; bras témoin) dans un rapport de 1 : 1.

Aperçu de l'étude

Statut

Pas encore de recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

dMMR/MSI-H est un biomarqueur clé pour prédire le succès des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires dans le cancer colorectal (CRC). Le pembrolizumab a montré de meilleurs résultats pour les patients atteints de CCR métastatique, devenant ainsi la nouvelle norme de soins. L'immunothérapie néoadjuvante a démontré des taux élevés de réponses pathologiques complètes dans les CCR métastatiques et localisés, avec des résultats prometteurs dans les approches non chirurgicales. Des études soutiennent l'utilisation d'une stratégie de « surveillance et d'attente » après l'immunothérapie, évitant potentiellement la chirurgie. Ces résultats remodèlent les stratégies de traitement du CCR dMMR/MSI-H, en particulier en ce qui concerne la préservation des organes et la prise en charge non opératoire.

L'étude PREMICES évalue l'efficacité du pembrolizumab néoadjuvant associé à une approche de surveillance et d'attente pour le traitement des patients atteints de CCR dMMR/MSI-H localisés. Il explore la prise en charge non opératoire comme stratégie potentielle pour obtenir une réponse clinique complète dans le CCR localisé dMMR/MSI-H sans chirurgie.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

60

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • France
      • Avignon, France
        • Institut Sainte Catherine
        • Chercheur principal:
          • Clémence TOULLEC
        • Contact:
      • Besançon, France
        • CHU Besancon
        • Chercheur principal:
          • Angélique VIENOT
        • Contact:
      • Levallois Perret, France
        • IHFB Cognacq Jay
        • Chercheur principal:
          • Benoist CHIBAUDEL
        • Contact:
      • Lyon, France
      • Paris, France
        • Institut Mutualiste Montsouris
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Raphaël COLLE
      • Paris, France
        • Hôpital Saint Antoine
        • Chercheur principal:
          • Romain Cohen
        • Contact:
      • Paris, France
        • Groupe Hospitalier Diaconesses Croix Saint Simon
        • Chercheur principal:
          • Olivier DUBREUIL
        • Contact:
      • Pessac, France
        • CHU Bordeaux Haut Lévêque
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Eric TERREBONNE
      • Poitiers, France
      • Toulouse, France
        • CHU Toulouse
        • Chercheur principal:
          • Rosine Guimbaud
        • Contact:

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critères d'intégration :

  1. Consentement éclairé (IC) signé et daté,
  2. Âgé de ≥18 ans,
  3. Un statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 ou 1 (Annexe 24.7),
  4. Adénocarcinome du côlon ou du tiers rectal supérieur nouvellement diagnostiqué et confirmé histologiquement, NB : le matériel doit être disponible à partir de la biopsie réalisée lors de la coloscopie.
  5. Évaluation radiologique de la tumeur lors du dépistage réalisée dans les 21 jours précédant l'inclusion selon RECIST v1.1 (Annexe 24.8) par thorax, abdomen et bassin (TAP-CT) montrant une maladie localisée résécable (cT0-4 cN0-2 cM0) et aucune métastase ou maladie non chirurgicale,

  6. Statut tumoral dMMR et/ou MSI élevé (MSI-H) comme suit :

    • perte d'expression d'au moins 1 protéine MMR (MLH1, MSH2, MSH6 ou PMS2) ou d'un couple dimère (MLH1 et PMS2 ou MSH2 et MSH6) en immunohistochimie (IHC ; utilisant les anticorps hMLH1, hMSH2, hMSH6, hPMS2),
    • Et/ou ≥ 3 marqueurs instables par le pentaplex par réaction en chaîne par polymérase (PCR) (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 et NR-27),

    Attention :

    • En cas de deux marqueurs instables par PCR, il est nécessaire de présenter une confirmation du statut dMMR par IHC ou une comparaison du test PCR avec un tissu normal correspondant.
    • En cas de perte d'expression d'une seule protéine MMR par IHC ou tout autre modèle IHC, il est nécessaire de confirmer le statut MSI par PCR pentaplex ; L'accord du Promoteur (GERCOR) sur un statut dMMR/MSI est obligatoire pour inclure le patient (le dossier du patient [un mail anonymisé] doit être envoyé au Promoteur avant inclusion). Un e-mail d'approbation/refus pour l'inclusion du patient sera envoyé par le sponsor dans les 24 heures suivant la réception de l'e-mail de l'enquêteur. En cas de divergence entre IHC et PCR, la décision finale concernant le statut dMMR/MSI sera prise par le GERCOR ou l'investigateur coordonnateur,

  7. État hématologique, fonction rénale et hépatique adéquats obtenus dans les 14 jours précédant la randomisation du traitement à l'étude :

    1. nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 x 109/L ; plaquettes ≥100 x 109/L ; hémoglobine ≥9 g/dL,
    2. taux de créatinine sérique <150 µM ou clairance >50 ml/min (Modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale [MDRD] ou Cockcroft et Gault),
    3. bilirubine sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN), phosphatase alcaline <5 x LSN, alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x LSN,
  8. Le rapport international normalisé (INR), le temps de prothrombine (PT) et le temps de céphaline activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN, sauf pour le patient sous traitement anticoagulant qui doit avoir un PT-INR-aPTT dans la plage thérapeutique est jugé approprié par l'investigateur. ,

  9. Une participante est éligible à participer si elle n’est pas enceinte ou si elle n’allaite pas, et que l’une des conditions suivantes s’applique :

    1. Est une femme en âge de procréer tel que défini : i/ ≥ 45 ans et n'a pas eu de règles depuis > 1 an, ii/ aménorrhée depuis < 2 ans sans hystérectomie ni ovariectomie et a un taux élevé d'hormone folliculo-stimulante (FSH) valeur dans la plage postménopausique lors de l'évaluation préalable à l'étude (dépistage), iii/ post-hystérectomie, post-ovariectomie bilatérale ou post-ligature des trompes, une hystérectomie ou une ovariectomie documentée doit être confirmée par le dossier médical de la procédure réelle ou confirmée par une échographie, IRM ou tomodensitométrie,
    2. Test sanguin de grossesse négatif dans les 72 heures précédant la première dose de pembrolizumab, ET
    3. S'il s'agit d'une femme en âge de procréer (WOCBP), la patiente doit être disposée à utiliser une forme de contraception très efficace (Annexe 24.9) issue du dépistage tout au long du traitement à l'étude et 4 mois après la dernière dose de pembrolizumab,

  10. Le patient de sexe masculin est éligible pour participer s'il accepte ce qui suit pendant le traitement à l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose de pembrolizumab :

    1. S'abstenir de donner du sperme,

    2. Doit utiliser une contraception/barrière comme suit :

      • Acceptez d'utiliser un préservatif masculin lors de rapports sexuels avec une femme en âge de procréer (WOCBP) qui n'est pas actuellement enceinte.
      • Accepter d'utiliser un préservatif masculin lors de toute activité permettant le passage de l'éjaculat à une autre personne,
  11. Échantillons de tissus tumoraux primaires (échantillon d'archives ou biopsie fraîche) acquis lors de la coloscopie accompagnés de la disponibilité des images (obligatoire), NB : L'accord du patient sera spécifiquement demandé pour les images endoscopiques dans la notice d'information patient et dans l'IC pour leur utilisation comme données cliniques pouvant être analysés et présentés dans des publications. Ces données seront utilisées de la même manière que les autres données personnelles. La confidentialité de ces données sera maintenue,
  12. Patient disposé et capable de se conformer aux visites programmées, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire, aux biopsies tumorales et aux autres exigences de l'étude,
  13. Inscription au Système National de Santé (PUMa - Protection Universelle Maladie incluse).

Critères d'exclusion :

  1. Tumeur difficilement résécable,
  2. Adénocarcinome colorectal bifocal,
  3. Cancer rectal moyen ou bas localement avancé (<10 cm de la marge anale en IRM, lame sagittale) de stade cT3/T4 et/ou N+ et/ou avec marge circonférentielle prédictive >2 mm en IRM de prétraitement, NB : pour les cancers rectaux, la marge de la tumeur par rapport à la marge anale doit être indiquée sur le rapport d'endoscopie,
  4. Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude,
  5. Trouble hémostatique préexistant ou condition médicale nécessitant une anticoagulation chronique qui ne peut être interrompue aux fins d'une résection tumorale spécifiée à l'étude ou de biopsies endoscopiques,
  6. Métastases (maladie de stade IV),
  7. Traitement préalable avec un anticorps anti-PD(L)1, anti-LAG-3 ou anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de point de contrôle immunitaire, y compris un traitement antérieur avec des -des vaccins antitumoraux ou autres agents antitumoraux immunostimulants,
  8. Antécédents de tumeur maligne active au cours des 3 années précédentes, à l'exception de : i/ cancers localement curables qui ont été apparemment guéris (par exemple, cancer épidermoïde de la peau, cancer superficiel de la vessie ou carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein) ; ii/ Non-CCR lié au syndrome de Lynch en rémission complète depuis > 1 an,
  9. Le patient est séropositif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) avec un nombre de cellules CD4+ <600 cellules/ml ou une charge virale détectable,

  10. Le patient est porteur du virus de l'hépatite B actif (VHB, défini comme ayant un test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs]) ou du virus de l'hépatite C (VHC) avant l'inclusion. NB : Patients ayant une infection antérieure par le VHB ou une infection résolue par le VHB (définie comme ayant un test AgHBs négatif et test positif d'anticorps contre l'antigène principal de l'hépatite B) sont éligibles.

    NB : Les patients positifs aux anticorps anti-VHC ne sont éligibles que si le test PCR est négatif pour l'ARN du VHC.

  11. Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l'étude pour maladie géographique, sociale ou psychiatrique.

  12. Patient placé sous un régime de protection juridique (tutelle, curatelle, sauvegarde judiciaire) ou décision administrative ou incapable de donner son consentement,

    Non éligibles à l’immunothérapie :

  13. Tout antécédent de maladie auto-immune, y compris, sans toutefois s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l'intestin, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques. , vascularite ou glomérulonéphrite, NB : des antécédents d'hypothyroïdie d'origine auto-immune avec une dose stable d'hormone thyroïdienne de remplacement peuvent être éligibles.

    NB : un diabète sucré de type 1 contrôlé avec un régime d'insuline stable peut être éligible.

  14. Pneumopathie antérieure (non infectieuse) nécessitant une corticothérapie systémique ou pneumopathie actuelle,
  15. Tout vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude ou une telle administration est prévu pendant l'étude,
  16. Transplantation allogénique antérieure de moelle osseuse ou transplantation antérieure d'organe solide,
  17. Traitement avec des corticostéroïdes systémiques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, la dexaméthasone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale) dans les 14 jours (2 semaines) précédant la première dose du traitement d'essai. ou doit recevoir des médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg par jour d'équivalents prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
  18. Traitement anticancéreux en cours pour un autre cancer (à discuter avec le coordinateur en cas d'hormonothérapie chez les patientes atteintes d'un cancer de la prostate et du sein),
  19. Hypersensibilité connue à l'un des excipients du pembrolizumab, NB : L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, saccharose, polysorbate-80 (E433).

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: ARME EXPÉRIMENTAL A (Approche Pembrolizumab Plus Watch and Wait)
Pembrolizumab et watch-and-wait (scan TAP-CT, coloscopie avec biopsies)
Médicament: Injection de pembrolizumab [Keytruda]
Pembrolizumab 200 mg via une perfusion IV de 30 minutes Q3W le jour 1 de chaque cycle de 21 jours; 8 cycles ± 9 cycles supplémentaires (17 cycles au total).
Autres noms:
  • Keytruda
Procédure: Approche de l'observation et de l'attention

Stratégie de surveillance:

  • Tap-CT à des mois 3 et 6 pendant 8 cycles de traitement, aux mois 9 et 12, et pendant 9 cycles de traitement supplémentaires s'ils sont effectués, et tous les 3 mois par la suite pendant jusqu'à 2 ans,
  • Coloscopie avec des biopsies aux mois 3, 6, 9, 12 et 24.
Comparateur actif: ARM B (résection chirurgicale ± chimiothérapie adjuvante)
Standard de chirurgie de soins ± chimiothérapie adjuvante (5-fluorouracile / capécitabine ± oxaliplatine 3 mois à 6 mois)
Procédure: Chirurgie
Standard de chirurgie de soins effectué avec un délai maximal de 21 jours (3 semaines) à partir de la randomisation.
Médicament: Chimiothérapie adjuvante
Chimiothérapie adjuvante (5-fluorouracile / capécitabine ± oxaliplatine 3 mois à 6 mois) selon les directives actuelles, à la discrétion de l'investigateur.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Le taux de réussite de la stratégie expérimentale à 6 mois ou après deux coloscopies successives (correspondant à TimePoint à 6 mois à partir de la stratégie expérimentale) après la randomisation.
Délai: 6 mois
Le succès à 6 mois est défini comme une absence de décès, de progression de la maladie ou de décision d'effectuer la chirurgie de la tumeur primaire pour les cellules résiduelles sur les biopsies, ou pour toute autre raison.
6 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Le taux de réussite de la stratégie à 24 mois
Délai: 24 mois
Le taux de réussite de la stratégie 24 mois après la randomisation dans le bras expérimental
24 mois
Survie globale (SG) à 6, 12 et 24 mois dans les deux bras de l'étude
Délai: Jusqu'à 24 mois
La SG est définie comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la date du décès, quelle qu'en soit la cause. Les données de survie seront censurées au dernier suivi.
Jusqu'à 24 mois
Incidence des événements indésirables (évaluation de la sécurité)
Délai: Jusqu'à 4 ans
Sécurité (selon NCI CTCAE V 5.0) de la stratégie expérimentale
Jusqu'à 4 ans
Survie sans événement (EFS) à 6, 12 et 24 mois dans les deux bras d'étude
Délai: Jusqu'à 24 mois

EFS a défini comme le temps de la randomisation au premier des événements suivants:

  • Dans le bras expérimental: mort de toutes les causes, PD, deuxième CRC primaire; Décision d'effectuer la chirurgie de la tumeur primaire pour les cellules résiduelles sur les biopsies, ou pour toute autre raison.
  • Dans le bras B: la mort de toutes les causes, deuxième CRC primaire, rechute locale ou métastatique, selon la première éventualité.
Jusqu'à 24 mois
Morbidité postopératoire de 30 jours et 90 jours pour les patients qui ont subi une intervention chirurgicale dans les deux bras d'étude
Délai: Jusqu'à 90 jours après la chirurgie
La morbidité postopératoire est définie comme une complication survenue pendant le séjour à l'hôpital ou dans les 30 ou 90 jours suivant la chirurgie. Les complications postopératoires seront documentées sous une forme standardisée et leur gravité.
Jusqu'à 90 jours après la chirurgie
Temps de détérioration (TTD) de la qualité de vie liée à la santé (HRQOL)
Délai: Jusqu'à 4 ans
Le TTD de HRQOL sera utilisé pour analyser longitudinalement toutes les données HRQOL (intégrant toutes les mesures HRQOL). Il est défini comme l'intervalle de temps entre la randomisation dans l'étude à l'observation d'une première détérioration d'au moins 10 points une différence minimale cliniquement importante (MCID) par rapport au score de base. Mesurements au départ, visites de traitement, visites d'évaluation, visite de la fin du traitement et suivi dans les deux bras de l'étude.
Jusqu'à 4 ans
Évaluation de la réponse complète endoscopique (ECR)
Délai: Jusqu'à 24 mois

L'endoscopie, accompagnée d'une biopsie tissulaire, sera réalisée aux mois 3, 6, 9, 12 et 24 dans le cadre de l'approche de la montre-et-wait dans le bras expérimental. L'endoscopie avec biopsie des lésions macroscopiques potentielles sera effectuée à 12 mois dans le bras B, dans le cadre de la norme de soins.

La réponse tumorale endoscopique sera classée comme suit: Réponse complète clinique (CCR), aucune visualisation de la tumeur, de la cicatrice blanche ou rouge; Presque CCR, nodularité résiduelle ou sténose minimale; Non-CCR, tout ulcère avec un lit nécrotique quelle que soit la taille, une masse résiduelle définie ou une nodularité. La réponse complète clinique est définie comme la disparition complète de la tumeur et / ou l'absence de cellules tumorales résiduelles sur l'imagerie, l'endoscopie et la biopsie.
Jusqu'à 24 mois
Évaluation de la grade de régression tumorale (TRG)
Délai: Jusqu'à 24 mois
TRG selon le score Ryan et le 8e American Joint Committee on Cancer Tumor, Node, Metastasis (AJCC TNM) Système de stadification pathologique chez les patients randomisés dans le bras expérimental et qui ont subi une intervention chirurgicale.
Jusqu'à 24 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

GERCOR - Multidisciplinary Oncology Cooperative Group

Collaborateurs

Fondation ARCAD

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Estimé)

1 septembre 2025

Achèvement primaire (Estimé)

1 décembre 2027

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 décembre 2029

Dates d'inscription aux études

Première soumission

15 octobre 2024

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

15 octobre 2024

Première publication (Réel)

17 octobre 2024

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

13 juin 2025

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

12 juin 2025

Dernière vérification

1 juin 2025

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • PREMICES G-109 PRODIGE 84

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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