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Pembrolizumab neoadyuvante con una estrategia de vigilancia y espera para pacientes con cáncer de colon localizado DMMR/MSI-H: ensayo de fase II GERCOR G-109 PRODIGE 84 PREMICES (PREMICES)

12 de junio de 2025 actualizado por: GERCOR - Multidisciplinary Oncology Cooperative Group

Pembrolizumab neoadyuvante con una estrategia de observación y espera para pacientes con cáncer de colon localizado con reparación deficiente de desajustes o inestabilidad de microsatélites alta (dMMR/MSI-H): un ensayo aleatorizado de fase II GERCOR G-109 PRODIGE 84 PREMICES

El objetivo de este estudio de investigación es evaluar pembrolizumab neoadyuvante con un enfoque de observación y espera para pacientes con CCR dMMR/MSI-H localizado. El ensayo PREMICES se basa en la hipótesis de que el tratamiento no quirúrgico es eficaz para pacientes con CCR localizado con dMMR/MSI-H tratados con pembrolizumab neoadyuvante.

Los pacientes elegibles serán asignados al azar para recibir pembrolizumab con un enfoque de observar y esperar (brazo experimental) o estrategia estándar (resección quirúrgica ± quimioterapia adyuvante; brazo de control) en una proporción de 1:1.

Descripción general del estudio

Estado

Aún no reclutando

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

dMMR/MSI-H es un biomarcador clave para predecir el éxito de los inhibidores de puntos de control inmunológico en el cáncer colorrectal (CCR). Pembrolizumab ha demostrado mejores resultados para los pacientes con CCR metastásico, convirtiéndose en el nuevo estándar de atención. La inmunoterapia neoadyuvante ha demostrado altas tasas de respuestas patológicas completas tanto en el CCR metastásico como en el localizado, con resultados prometedores en enfoques no quirúrgicos. Los estudios apoyan el uso de una estrategia de "observar y esperar" después de la inmunoterapia, evitando potencialmente la cirugía. Estos hallazgos están remodelando las estrategias de tratamiento para el CCR dMMR/MSI-H, particularmente en lo que respecta a la preservación de órganos y el manejo no quirúrgico.

El estudio PREMICES evalúa la eficacia del pembrolizumab neoadyuvante combinado con un enfoque de observación y espera para el tratamiento de pacientes con CCR dMMR/MSI-H localizado. Explora el manejo no quirúrgico como una estrategia potencial para lograr una respuesta clínica completa en el CCR localizado con dMMR/MSI-H sin cirugía.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Estimado)

60

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

  • Nombre: Romain Romain, Dr
  • Número de teléfono: +33 (1) 49 28 23 45
  • Correo electrónico: romain.cohen@aphp.fr

Copia de seguridad de contactos de estudio

Ubicaciones de estudio

  • Francia
      • Avignon, Francia
        • Institut Sainte Catherine
        • Investigador principal:
          • Clémence TOULLEC
        • Contacto:
      • Besançon, Francia
        • CHU Besançon
        • Investigador principal:
          • Angélique VIENOT
        • Contacto:
      • Levallois Perret, Francia
        • IHFB Cognacq Jay
        • Investigador principal:
          • Benoist CHIBAUDEL
        • Contacto:
      • Lyon, Francia
      • Paris, Francia
        • Institut Mutualiste Montsouris
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Raphaël COLLE
      • Paris, Francia
        • Hopital Saint Antoine
        • Investigador principal:
          • Romain Cohen
        • Contacto:
      • Paris, Francia
        • Groupe Hospitalier Diaconesses Croix Saint Simon
        • Investigador principal:
          • Olivier DUBREUIL
        • Contacto:
      • Pessac, Francia
        • CHU Bordeaux Haut Lévêque
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Eric TERREBONNE
      • Poitiers, Francia
      • Toulouse, Francia
        • CHU Toulouse
        • Investigador principal:
          • Rosine Guimbaud
        • Contacto:

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

  • Adulto
  • Adulto Mayor

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. Consentimiento informado (CI) firmado y fechado,
  2. Edad ≥18 años,
  3. Un estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG PS) de 0 o 1 (Apéndice 24.7),
  4. Adenocarcinoma de colon o recto del tercio superior recién diagnosticado, confirmado histológicamente, NB: debe estar disponible material de la biopsia realizada durante la colonoscopia.
  5. Evaluación radiológica del tumor en el cribado realizado dentro de los 21 días anteriores a la inclusión según RECIST v1.1 (Apéndice 24.8) por tórax, abdomen y pelvis (TAP-CT) que muestra enfermedad localizada resecable (cT0-4 cN0-2 cM0) y sin metástasis o enfermedad no quirúrgica,

  6. Estado del tumor dMMR y/o MSI alto (MSI-H) de la siguiente manera:

    • pérdida de expresión de ≥1 proteína MMR (MLH1, MSH2, MSH6 o PMS2) o un par dimérico (MLH1 y PMS2 o MSH2 y MSH6) en inmunohistoquímica (IHC; usando anticuerpos hMLH1, hMSH2, hMSH6, hPMS2),
    • Y/o ≥ 3 marcadores inestables del pentaplex mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 y NR-27),

    NÓTESE BIEN:

    • En caso de dos marcadores inestables por PCR, se requiere presentar confirmación del estado de dMMR por IHC o comparación de la prueba de PCR con tejido normal compatible.
    • En caso de pérdida de expresión de una sola proteína MMR mediante IHC o cualquier otro patrón de IHC, se requiere confirmar el estado de MSI mediante PCR pentaplex; El acuerdo del Patrocinador (GERCOR) sobre el estado de dMMR/MSI es obligatorio para incluir al paciente (el expediente del paciente [un correo anónimo] debe enviarse al Patrocinador antes de la inclusión). El Patrocinador enviará un correo electrónico de aprobación/rechazo para la inclusión del paciente dentro de las 24 horas posteriores a la recepción del correo electrónico del Investigador. En caso de discrepancia entre IHC y PCR, la decisión final sobre el estado de dMMR/MSI la tomará GERCOR o el investigador coordinador.

  7. Estado hematológico y función renal y hepática adecuados obtenidos dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización del tratamiento del estudio:

    1. recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 109/l; plaquetas ≥100 x 109/L; hemoglobina ≥9 g/dl,
    2. nivel de creatinina sérica <150 µM o aclaramiento >50 ml/min (Modificación de la dieta en enfermedades renales [MDRD] o Cockcroft y Gault),
    3. bilirrubina sérica ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN), fosfatasa alcalina <5 x LSN, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x LSN,
  8. El investigador considera apropiado el índice internacional normalizado (INR), el tiempo de protrombina (PT) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN, excepto para el paciente en terapia anticoagulante que debe tener PT-INR-aPTT dentro del rango terapéutico. ,

  9. Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada ni amamantando, y se aplica una de las siguientes condiciones:

    1. Es una mujer en edad fértil según se define: i/ ≥45 años de edad y no ha tenido menstruación durante >1 año, ii/ amenorrea durante <2 años sin histerectomía ni ooforectomía y tiene niveles elevados de hormona folículo estimulante (FSH) valor en el rango posmenopáusico en la evaluación previa al estudio (detección), iii/ post-histerectomía, ooforectomía posbilateral o post-ligadura de trompas, la histerectomía u ooforectomía documentada debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real o mediante una ecografía, resonancia magnética o tomografía computarizada,
    2. Prueba de sangre de embarazo negativa dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis de pembrolizumab, Y
    3. Si es mujer en edad fértil (WOCBP), la paciente debe estar dispuesta a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (Apéndice 24.9) desde el cribado durante todo el tratamiento del estudio y 4 meses después de la última dosis de pembrolizumab.

  10. El paciente masculino es elegible para participar si acepta lo siguiente durante el tratamiento del estudio y durante 4 meses después de la última dosis de pembrolizumab:

    1. Abstenerse de donar esperma,

    2. Debe utilizar anticonceptivos/barrera de la siguiente manera:

      • Aceptar utilizar un condón masculino al tener relaciones sexuales con una mujer en edad fértil (WOCBP) que no esté actualmente embarazada.
      • Aceptar usar un condón masculino al realizar cualquier actividad que permita el paso de la eyaculación a otra persona.
  11. Muestras de tejido tumoral primario (muestra de archivo o de biopsia fresca) adquiridas durante la coloscopia junto con la disponibilidad de imágenes (obligatoria), NB: Se solicitará específicamente el acuerdo del paciente para las imágenes endoscópicas en la nota de información del paciente y en el IC para su uso como datos clínicos que puedan ser analizados y presentados en publicaciones. Estos datos se utilizarán de la misma manera que otros datos personales. Se mantendrá la confidencialidad de estos datos,
  12. Paciente dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio, las biopsias de tumores y otros requisitos del estudio.
  13. Alta en el Sistema Nacional de Salud (PUMa - Protection Universelle Maladie incluida).

Criterios de exclusión:

  1. Tumor que no es fácilmente resecable,
  2. Adenocarcinoma colorrectal bifocal,
  3. Cáncer de recto medio o bajo localmente avanzado (<10 cm desde el borde anal en resonancia magnética, corte sagital) estadificado como cT3/T4 y/o N+ y/o con margen circunferencial predictivo >2 mm en resonancia magnética previa al tratamiento, NB: para cánceres de recto, el margen del tumor en relación con el margen anal debe indicarse en el informe de la endoscopia,
  4. Procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio,
  5. Trastorno hemostático preexistente o afección médica que requiera anticoagulación crónica que no pueda interrumpirse con el fin de realizar un estudio específico, resección de tumores o biopsias endoscópicas.
  6. Metástasis (enfermedad en estadio IV),
  7. Tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD(L)1, anti-LAG-3 o anti-CTLA-4, o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de las células T o a las vías de los puntos de control inmunológico, incluida la terapia previa con anti -vacunas antitumorales u otros agentes antitumorales inmunoestimulantes,
  8. Neoplasia maligna previa activa en los 3 años anteriores, excepto: i/ cánceres localmente curables que aparentemente se han curado (p. ej., cáncer de piel de células escamosas, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama); ii/ CCR no relacionado con el síndrome de Lynch en remisión completa durante > 1 año,
  9. El paciente es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y tiene un recuento de células CD4+ <600 células/ml o una carga viral detectable.

  10. El paciente tiene el virus de la hepatitis B activo (VHB, definido como una prueba positiva del antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]) o el virus de la hepatitis C (VHC) antes de la inclusión. Nota: pacientes con infección por VHB pasada o infección por VHB resuelta (definida como que tienen una prueba de HBsAg negativa y una prueba de anticuerpos positiva contra el antígeno central de la hepatitis B) son elegibles.

    Nota: Los pacientes con anticuerpos positivos contra el VHC son elegibles solo si la prueba de PCR es negativa para el ARN del VHC.

  11. Imposibilidad de someterse al seguimiento médico del estudio por enfermedad geográfica, social o psiquiátrica.

  12. Paciente bajo régimen de protección legal (tutela, curaduría, tutela judicial) o decisión administrativa o incapaz de dar su consentimiento,

    No elegibles para inmunoterapia:

  13. Cualquier antecedente de enfermedad autoinmune que incluya, entre otros, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple. , vasculitis o glomerulonefritis, NB: antecedentes de hipotiroidismo relacionado con el sistema autoinmune con una dosis estable de hormona de reemplazo tiroideo pueden ser elegibles.

    NB: La diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable puede ser elegible.

  14. Neumonitis previa (no infecciosa) que requiere tratamiento con corticosteroides sistémicos o tiene neumonitis actual,
  15. Cualquier vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o dicha administración se anticipa durante el estudio,
  16. Alotrasplante previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido,
  17. Tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antifactor de necrosis tumoral) dentro de los 14 días (2 semanas) anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba. o debe recibir medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el estudio. Se permiten esteroides inhalados o tópicos y dosis de reemplazo suprarrenal >10 mg diarios equivalentes de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
  18. Tratamiento anticancerígeno en curso para otro cáncer (a discutir con el coordinador en caso de terapia hormonal en pacientes con cáncer de próstata y mama),
  19. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes de pembrolizumab, NB: L-histidina, clorhidrato de L-histidina monohidrato, sacarosa, polisorbato-80 (E433).

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Brazo experimental A (pembrolizumab más enfoque de vigilancia y wait)
Pembrolizumab y vigilancia (exploración de tap-CT, colonoscopia con biopsias)
Droga: Inyección de pembrolizumab [keytruda]
Pembrolizumab 200 mg a través de una infusión IV de 30 minutos Q3W en el día 1 de cada ciclo de 21 días; 8 ciclos ± 9 ciclos adicionales (17 ciclos en total).
Otros nombres:
  • Keytruda
Procedimiento: Enfoque de vigilancia y wait

Estrategia de observación y vigilia:

  • Tap-CT Scan en los meses 3 y 6 durante 8 ciclos de tratamiento, en los meses 9 y 12, y durante 9 ciclos adicionales de tratamiento si se realiza, y cada 3 meses a partir de entonces durante hasta 2 años,
  • Colonoscopia con biopsias en los meses 3, 6, 9, 12 y 24.
Comparador activo: Brazo B (resección quirúrgica ± quimioterapia adyuvante)
Estándar de cirugía de atención ± quimioterapia adyuvante (5-fluorouracilo/capecitabina ± oxaliplatino de 3 meses a 6 meses)
Procedimiento: Cirugía
La cirugía estándar de atención realizada con un retraso máximo de 21 días (3 semanas) de la aleatorización.
Droga: Quimioterapia adyuvante
Quimioterapia adyuvante (5-fluorouracilo/capecitabina ± oxaliplatino de 3 meses a 6 meses) de acuerdo con las pautas actuales, a discreción del investigador.

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
La tasa de éxito de la estrategia experimental a los 6 meses o después de dos colonoscopias sucesivas (correspondientes al punto de tiempo a los 6 meses desde la estrategia experimental) después de la aleatorización.
Periodo de tiempo: 6 meses
El éxito a los 6 meses se define como una ausencia de muerte, progresión de la enfermedad o de la decisión de realizar la cirugía del tumor primario para las células residuales en biopsias, o por cualquier otra razón.
6 meses

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
La tasa de éxito de la estrategia a los 24 meses.
Periodo de tiempo: 24 meses
La tasa de éxito de la estrategia a los 24 meses después de la aleatorización en el grupo experimental
24 meses
Supervivencia general (SG) a los 6, 12 y 24 meses en ambos brazos del estudio
Periodo de tiempo: Hasta 24 meses
La OS se define como el tiempo entre la fecha de aleatorización y la fecha de muerte por cualquier causa. Los datos de supervivencia serán censurados en el último seguimiento.
Hasta 24 meses
Incidencia de eventos adversos (evaluación de seguridad)
Periodo de tiempo: Hasta 4 años
Seguridad (según NCI CTCAE v 5.0) de la estrategia experimental
Hasta 4 años
Supervivencia sin eventos (EFS) a los 6, 12 y 24 meses en ambos brazos de estudio
Periodo de tiempo: Hasta 24 meses

EFS definido como el tiempo desde la aleatorización hasta el primero de los siguientes eventos:

  • En el brazo experimental: muerte de todas las causas, PD, segundo CCR primario; decisión de realizar cirugía del tumor primario para células residuales en biopsias, o por cualquier otra razón.
  • En el brazo B: muerte de todas las causas, segunda CCR primaria, recaída local o metastásica, lo que ocurrió primero.
Hasta 24 meses
Morbilidad postoperatoria de 30 días y 90 días para pacientes que se sometieron a cirugía en ambos brazos de estudio
Periodo de tiempo: Hasta 90 días después de la cirugía
La morbilidad postoperatoria se define como una complicación que ocurre durante la estadía en el hospital o dentro de los 30 o 90 días posteriores a la cirugía. Las complicaciones postoperatorias se documentarán en una forma estandarizada y su gravedad.
Hasta 90 días después de la cirugía
Tiempo de deterioro (TTD) de la calidad de vida relacionada con la salud (HRQOL)
Periodo de tiempo: Hasta 4 años
TTD de HRQOL se utilizará para analizar longitudinalmente todos los datos de HRQOL (integrando todas las medidas de HRQOL). Se define como el intervalo de tiempo entre la aleatorización en el estudio a la observación de un primer deterioro de al menos 10 puntos, una diferencia mínima clínicamente importante (MCID) en comparación con la puntuación de referencia. Las medidas al inicio, las visitas al tratamiento, las visitas de evaluación, el final de la visita al tratamiento y el seguimiento en ambos brazos de estudio.
Hasta 4 años
Evaluación de respuesta completa endoscópica (ECR)
Periodo de tiempo: Hasta 24 meses

La endoscopia, acompañada de biopsia de tejidos, se realizará en los meses 3, 6, 9, 12 y 24 como parte del enfoque de vigilancia y witio en el brazo experimental. La endoscopia con biopsia de lesiones macroscópicas potenciales se realizará a los 12 meses en el brazo B, como parte del estándar de atención.

La respuesta tumoral endoscópica se clasificará de la siguiente manera: respuesta completa clínica (CCR), sin visualización del tumor, la cicatriz blanca o roja; casi-CCR, nodularidad residual mínima o estenosis; No CR, cualquier úlcera con un lecho necrótico, independientemente del tamaño, una masa residual definida o nodularidad. La respuesta completa clínica se define como la desaparición completa del tumor y/o la ausencia de células tumorales residuales en imágenes, endoscopia y biopsia.
Hasta 24 meses
Evaluación de grado de regresión tumoral (TRG)
Periodo de tiempo: Hasta 24 meses
TRG Según el puntaje de Ryan y el 8º Comité Americano Conjunto de Tumores de Cáncer, Nodo, Metástasis (AJCC TNM) Sistema de estadificación patológica en pacientes aleatorizados en el brazo experimental y la cirugía de la OMS.
Hasta 24 meses

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

GERCOR - Multidisciplinary Oncology Cooperative Group

Colaboradores

Fondation ARCAD

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Estimado)

1 de septiembre de 2025

Finalización primaria (Estimado)

1 de diciembre de 2027

Finalización del estudio (Estimado)

1 de diciembre de 2029

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

15 de octubre de 2024

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

15 de octubre de 2024

Publicado por primera vez (Actual)

17 de octubre de 2024

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

13 de junio de 2025

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

12 de junio de 2025

Última verificación

1 de junio de 2025

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • PREMICES G-109 PRODIGE 84

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

producto fabricado y exportado desde los EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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