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Pembrolizumab neoadiuvante con una strategia watch-and-wait per pazienti con cancro del colon localizzato DMMR/MSI-H: studio di fase II GERCOR G-109 PRODIGE 84 PREMICES (PREMICES)

12 giugno 2025 aggiornato da: GERCOR - Multidisciplinary Oncology Cooperative Group

Pembrolizumab neoadiuvante con una strategia watch-and-wait per pazienti con carcinoma del colon localizzato con deficit di riparazione del mismatch o elevata instabilità dei microsatelliti (dMMR/MSI-H): uno studio randomizzato GERCOR G-109 PRODIGE 84 PREMICES di fase II

L'obiettivo di questo studio sperimentale è valutare pembrolizumab neoadiuvante con un approccio watch-and-wait per i pazienti con CRC dMMR/MSI-H localizzato. Lo studio PREMICES si basa sull’ipotesi che la gestione non operatoria sia efficiente per i pazienti con CRC localizzato dMMR/MSI-H trattati con pembrolizumab neoadiuvante.

I pazienti idonei saranno randomizzati a ricevere pembrolizumab con un approccio watch-and-wait (braccio sperimentale) o con una strategia standard (resezione chirurgica ± chemioterapia adiuvante; braccio di controllo) in un rapporto 1:1.

Panoramica dello studio

Stato

Non ancora reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

dMMR/MSI-H è un biomarcatore chiave per prevedere il successo degli inibitori del checkpoint immunitario nel cancro del colon-retto (CRC). Pembrolizumab ha mostrato risultati migliori per i pazienti con CRC metastatico, diventando il nuovo standard di cura. L’immunoterapia neoadiuvante ha dimostrato alti tassi di risposte patologiche complete sia nel CRC metastatico che localizzato, con risultati promettenti negli approcci non chirurgici. Gli studi supportano l’utilizzo di una strategia “watch-and-wait” dopo l’immunoterapia, evitando potenzialmente un intervento chirurgico. Questi risultati stanno rimodellando le strategie di trattamento per il CRC dMMR/MSI-H, in particolare per quanto riguarda la conservazione degli organi e la gestione non operativa.

Lo studio PREMICES valuta l’efficacia di pembrolizumab neoadiuvante combinato con un approccio watch-and-wait per il trattamento dei pazienti con CRC dMMR/MSI-H localizzato. Esplora la gestione non operativa come potenziale strategia per ottenere una risposta clinica completa nel CRC localizzato dMMR/MSI-H senza intervento chirurgico.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

60

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Backup dei contatti dello studio

Luoghi di studio

  • Francia
      • Avignon, Francia
        • Institut Sainte Catherine
        • Investigatore principale:
          • Clémence TOULLEC
        • Contatto:
      • Besançon, Francia
        • CHU Besançon
        • Investigatore principale:
          • Angélique VIENOT
        • Contatto:
      • Levallois Perret, Francia
        • IHFB Cognacq Jay
        • Investigatore principale:
          • Benoist CHIBAUDEL
        • Contatto:
      • Lyon, Francia
      • Paris, Francia
        • Institut Mutualiste Montsouris
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Raphaël COLLE
      • Paris, Francia
        • Hôpital Saint Antoine
        • Investigatore principale:
          • Romain Cohen
        • Contatto:
      • Paris, Francia
        • Groupe Hospitalier Diaconesses Croix Saint Simon
        • Investigatore principale:
          • Olivier DUBREUIL
        • Contatto:
      • Pessac, Francia
        • CHU Bordeaux Haut Lévêque
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Eric TERREBONNE
      • Poitiers, Francia
      • Toulouse, Francia
        • CHU Toulouse
        • Investigatore principale:
          • Rosine Guimbaud
        • Contatto:

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

  • Adulto
  • Adulto più anziano

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criteri di inclusione:

  1. Consenso informato (IC) firmato e datato
  2. Età ≥18 anni,
  3. Un Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) pari a 0 o 1 (Appendice 24.7),
  4. Adenocarcinoma del colon o del terzo superiore del retto di nuova diagnosi, confermato istologicamente. NB: deve essere disponibile materiale proveniente dalla biopsia eseguita durante la colonscopia.
  5. Valutazione radiologica del tumore allo screening eseguito entro 21 giorni prima dell'inclusione secondo RECIST v1.1 (Appendice 24.8) su torace, addome e pelvi (TAP-CT) che mostra malattia localizzata resecabile (cT0-4 cN0-2 cM0) e assenza di metastasi o malattia non chirurgica,

  6. Stato del tumore dMMR e/o MSI-alto (MSI-H) come segue:

    • perdita di espressione di ≥1 proteina MMR (MLH1, MSH2, MSH6 o PMS2) o di una coppia dimerica (MLH1 e PMS2 o MSH2 e MSH6) all'immunoistochimica (IHC; utilizzando anticorpi hMLH1, hMSH2, hMSH6, hPMS2),
    • E/o ≥ 3 marcatori instabili mediante pentaplex mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 e NR-27),

    NB:

    • In caso di due marcatori instabili mediante PCR, è necessario presentare la conferma dello stato dMMR mediante IHC o il confronto del test PCR con il tessuto normale corrispondente.
    • In caso di perdita di espressione di una sola proteina MMR mediante IHC o qualsiasi altro pattern IHC, è necessario confermare lo stato di MSI utilizzando pentaplex PCR; Per includere il paziente è obbligatorio l'accordo dello Sponsor (GERCOR) sullo stato dMMR/MSI (la cartella del paziente [un'e-mail anonima] deve essere inviata allo Sponsor prima dell'inclusione). L'e-mail di approvazione/rifiuto per l'inclusione del paziente verrà inviata dallo Sponsor entro 24 ore dalla ricezione dell'e-mail dello Sperimentatore. In caso di discrepanza tra IHC e PCR, la decisione finale sullo stato dMMR/MSI sarà presa da GERCOR o dallo sperimentatore coordinatore,

  7. Stato ematologico e funzionalità renale ed epatica adeguati ottenuti entro 14 giorni prima della randomizzazione del trattamento in studio:

    1. conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; piastrine ≥100 x 109/L; emoglobina ≥ 9 g/dl,
    2. livello di creatinina sierica <150 µM o clearance >50 ml/min (Modificazione della dieta nella malattia renale [MDRD] o Cockcroft e Gault),
    3. bilirubina sierica ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN), fosfatasi alcalina < 5 x ULN, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN,
  8. Rapporto internazionale normalizzato (INR), tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, ad eccezione del paziente in terapia anticoagulante che deve avere PT-INR-aPTT entro l'intervallo terapeutico ritenuto appropriato dallo sperimentatore ,

  9. Una partecipante donna può partecipare se non è incinta o non allatta e si applica una delle seguenti condizioni:

    1. È una donna in età non fertile come definito: i/ ≥ 45 anni di età e non ha avuto mestruazioni per > 1 anno, ii/ amenorrea per < 2 anni senza isterectomia e ovariectomia e ha un alto livello di ormone follicolo-stimolante (FSH) valore nell'intervallo postmenopausale previa valutazione pre-studio (screening), iii/ post-isterectomia, post-ovariectomia bilaterale o post-legatura delle tube, l'isterectomia o l'ovariectomia documentata deve essere confermata con la documentazione medica della procedura effettiva o confermata da un'ecografia, risonanza magnetica o TAC,
    2. Esame del sangue di gravidanza negativo entro 72 ore prima della prima dose di pembrolizumab, E
    3. Se donna in età fertile (WOCBP), la paziente deve essere disposta a utilizzare una forma contraccettiva altamente efficace (Appendice 24.9) dallo screening durante il trattamento in studio e 4 mesi dopo l'ultima dose di pembrolizumab,

  10. Il paziente di sesso maschile è idoneo a partecipare se accetta quanto segue durante il trattamento in studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose di pembrolizumab:

    1. Astenersi dalla donazione di sperma,

    2. Deve usare la contraccezione/barriera come segue:

      • Accettare di utilizzare un preservativo maschile durante i rapporti sessuali con una donna in età fertile (WOCBP) che non è attualmente incinta.
      • Accettare di utilizzare un preservativo maschile quando si intraprende qualsiasi attività che consenta il passaggio dell'eiaculato ad un'altra persona,
  11. Campioni di tessuto tumorale primario (campione d'archivio o bioptico fresco) acquisiti durante la coloscopia insieme alla disponibilità delle immagini (obbligatorio), NB: Per le immagini endoscopiche verrà richiesto specificamente il consenso del paziente nella nota informativa del paziente e nell'IC per il loro utilizzo come dati clinici che possono essere analizzati e presentati in pubblicazioni. Questi dati verranno utilizzati allo stesso modo degli altri dati personali. La riservatezza di questi dati sarà mantenuta,
  12. Paziente disposto e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio, le biopsie tumorali e altri requisiti dello studio,
  13. Iscrizione al Sistema Sanitario Nazionale (PUMa - Protection Universelle Maladie incluso).

Criteri di esclusione:

  1. Tumore non facilmente resecabile,
  2. Adenocarcinoma colorettale bifocale,
  3. Carcinoma del retto localmente avanzato medio o basso (<10 cm dal bordo anale alla risonanza magnetica, vetrino sagittale) stadiato come cT3/T4 e/o N+ e/o con margine circonferenziale predittivo >2 mm alla risonanza magnetica pretrattamento, NB: per i tumori del retto, sul referto endoscopico deve essere indicato il margine del tumore rispetto al margine anale,
  4. Intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio,
  5. Disturbo emostatico preesistente o condizione medica che richiede terapia anticoagulante cronica che non può essere interrotta per lo scopo della resezione del tumore specificata nello studio o per biopsie endoscopiche,
  6. Metastasi (malattia allo stadio IV),
  7. Precedente trattamento con un anticorpo anti-PD(L)1, anti-LAG-3 o anti-CTLA-4, o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint immunitario, inclusa una precedente terapia con anti -vaccini antitumorali o altri agenti antitumorali immunostimolanti,
  8. Precedenti tumori maligni attivi nei 3 anni precedenti, ad eccezione di: i/ tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati (ad esempio, cancro della pelle a cellule squamose, cancro superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella); ii/ non-CRC correlato alla sindrome di Lynch in remissione completa per > 1 anno,
  9. Il paziente è positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) con conta di cellule CD4+ <600 cellule/ml o carica virale rilevabile,

  10. Il paziente ha il virus dell'epatite B attivo (HBV, definito come avente un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]) o il virus dell'epatite C (HCV) prima dell'inclusione. NB: pazienti con pregressa infezione da HBV o infezione da HBV risolta (definita come avente un test HBsAg negativo e test positivo per gli anticorpi anti-antigene core dell'epatite B) sono idonei.

    NB: i pazienti positivi per gli anticorpi dell'HCV sono idonei solo se il test PCR è negativo per l'RNA dell'HCV.

  11. Impossibilità di sottoporsi al follow-up medico dello studio per malattie geografiche, sociali o psichiatriche.

  12. Paziente sottoposto a regime di tutela legale (tutela, curatela, tutela giurisdizionale) o di decisione amministrativa o incapace di prestare il proprio consenso,

    Non idonei all’immunoterapia:

  13. Qualsiasi storia di malattia autoimmune inclusa, ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome antifosfolipidica, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla , vasculite o glomerulonefrite, NB: una storia di ipotiroidismo autoimmune con una dose stabile di ormone tiroideo sostitutivo può essere ammissibile.

    NB: il diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile può essere idoneo.

  14. Precedente polmonite (non infettiva) che richiede terapia corticosteroidea sistemica o ha attualmente polmonite,
  15. Qualsiasi vaccino vivo attenuato nei 30 giorni precedenti la prima dose del trattamento in studio o tale somministrazione è prevista durante lo studio,
  16. Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organo solido,
  17. Trattamento con corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale) entro 14 giorni (2 settimane) prima della prima dose del trattamento di prova o è tenuto a ricevere farmaci immunosoppressori sistemici durante lo studio. Sono consentiti steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive di prednisone >10 mg giornalieri equivalenti a prednisone in assenza di malattia autoimmune attiva.
  18. Trattamento antitumorale in corso per un altro tumore (da discutere con il coordinatore in caso di terapia ormonale in pazienti con cancro alla prostata e al seno),
  19. Ipersensibilità nota ad uno qualsiasi degli eccipienti di pembrolizumab, NB: L-istidina, L-istidina cloridrato monoidrato, saccarosio, polisorbato-80 (E433).

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: ARM sperimentale A (approccio Pembrolizumab Plus Watch-and-Wait)
Pembrolizumab e watch-and-wait (scansione del tap-ct, colonscopia con biopsie)
Droga: Iniezione di pembrolizumab [keytruda]
Pembrolizumab 200 mg tramite un'infusione IV di 30 minuti Q3W il giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni; 8 cicli ± 9 cicli aggiuntivi (17 cicli in totale).
Altri nomi:
  • Chiavetruda
Procedura: Approccio orologio

Strategia di orologeria:

  • Scansione del tap-CT a mesi 3 e 6 durante 8 cicli di trattamento, ai mesi 9 e 12, e durante ulteriori 9 cicli di trattamento se eseguiti e ogni 3 mesi successivamente fino a 2 anni,
  • Colonscopia con biopsie ai mesi 3, 6, 9, 12 e 24.
Comparatore attivo: Braccio B (resezione chirurgica ± chemioterapia adiuvante)
STANGGERG STORGHIAGGIO DI CARE ± chemioterapia adiuvante (5-fluorouracile/Capecitabina ± oxaliplatino da 3 mesi a 6 mesi)
Procedura: Chirurgia
La chirurgia standard di cure eseguita con un ritardo massimo di 21 giorni (3 settimane) dalla randomizzazione.
Droga: Chemioterapia adiuvante
Chemioterapia adiuvante (5-fluorouracile/Capecitabina ± oxaliplatino da 3 mesi a 6 mesi) secondo le linee guida attuali, a discrezione dello investigatore.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Il tasso di successo della strategia sperimentale a 6 mesi o dopo due colonscopie successive (corrispondente a TimePoint a 6 mesi dalla strategia sperimentale) dopo la randomizzazione.
Lasso di tempo: 6 mesi
Il successo a 6 mesi è definito come un'assenza di morte, di progressione della malattia o di decisione di eseguire un intervento chirurgico del tumore primario per le cellule residue sulle biopsie o per qualsiasi altro motivo.
6 mesi

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Il tasso di successo della strategia a 24 mesi
Lasso di tempo: 24 mesi
Il tasso di successo della strategia a 24 mesi dopo la randomizzazione nel braccio sperimentale
24 mesi
Sopravvivenza globale (OS) a 6, 12 e 24 mesi in entrambi i bracci dello studio
Lasso di tempo: Fino a 24 mesi
L'OS è definita come il tempo intercorrente tra la data di randomizzazione e la data di morte per qualsiasi causa. I dati di sopravvivenza verranno censurati all'ultimo follow-up.
Fino a 24 mesi
Incidenza di eventi avversi (valutazione della sicurezza)
Lasso di tempo: Fino a 4 anni
Sicurezza (secondo NCI CTCAE V 5.0) della strategia sperimentale
Fino a 4 anni
Sopravvivenza libera da eventi (EFS) a 6, 12 e 24 mesi in entrambi gli armi di studio
Lasso di tempo: Fino a 24 mesi

EFS definito come il tempo dalla randomizzazione al primo dei seguenti eventi:

  • Nel braccio sperimentale: morte di tutte le cause, PD, secondo CRC primario; Decisione di eseguire un intervento chirurgico del tumore primario per le cellule residue sulle biopsie o per qualsiasi altro motivo.
  • Nel braccio B: morte di tutte le cause, la seconda CRC primaria, la ricaduta locale o metastatica, a seconda di quale si è verificata prima.
Fino a 24 mesi
Morbilità postoperatoria di 30 giorni e 90 giorni per i pazienti sottoposti a chirurgia in entrambi gli armi di studio
Lasso di tempo: Fino a 90 giorni dopo l'intervento chirurgico
La morbilità postoperatoria è definita come una complicazione che si verifica durante la degenza in ospedale o entro 30 o 90 giorni dall'intervento. Le complicazioni postoperatorie saranno documentate in una forma standardizzata e nella loro gravità.
Fino a 90 giorni dopo l'intervento chirurgico
Tempo di deterioramento (TTD) della qualità della vita legata alla salute (HRQOL)
Lasso di tempo: Fino a 4 anni
Il TTD di HRQOL verrà utilizzato per analizzare longitudinalmente tutti i dati HRQOL (integrazione di tutte le misure HRQOL). È definito come l'intervallo di tempo tra la randomizzazione nello studio con l'osservazione di un primo deterioramento di almeno 10 punti di differenza clinicamente importante (MCID) rispetto al punteggio di base. Misurazioni al basale, visite di trattamento, visite di valutazione, fine della visita del trattamento e follow-up in entrambi i bracci di studio.
Fino a 4 anni
Valutazione della risposta completa endoscopica (ECR)
Lasso di tempo: Fino a 24 mesi

L'endoscopia, accompagnata dalla biopsia tissutale, sarà eseguita ai mesi 3, 6, 9, 12 e 24 come parte dell'approccio di guardia e attesa nel braccio sperimentale. L'endoscopia con biopsia di potenziali lesioni macroscopiche verrà eseguita a 12 mesi nel braccio B, come parte dello standard di cura.

La risposta endoscopica del tumore sarà classificata come segue: risposta clinica completa (CCR), nessuna visualizzazione del tumore, cicatrice bianca o rossa; quasi CCR, nodularità residua minima o stenosi; Non-CCR, qualsiasi ulcera con un letto necrotico indipendentemente dalla dimensione, una massa residua definita o una nodularità. La risposta completa clinica è definita come la completa scomparsa del tumore e/o l'assenza di cellule tumorali residue su imaging, endoscopia e biopsia.
Fino a 24 mesi
Valutazione del grado di regressione del tumore (TRG)
Lasso di tempo: Fino a 24 mesi
TRG Secondo il punteggio Ryan e l'ottavo Comitato congiunto americano per il tumore del cancro, Node, Metastasi (AJCC TNM) Sistema di stadiazione patologica in pazienti randomizzati nel braccio sperimentale e che sono stati sottoposti a chirurgia.
Fino a 24 mesi

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

GERCOR - Multidisciplinary Oncology Cooperative Group

Collaboratori

Fondation ARCAD

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Stimato)

1 settembre 2025

Completamento primario (Stimato)

1 dicembre 2027

Completamento dello studio (Stimato)

1 dicembre 2029

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

15 ottobre 2024

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

15 ottobre 2024

Primo Inserito (Effettivo)

17 ottobre 2024

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

13 giugno 2025

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

12 giugno 2025

Ultimo verificato

1 giugno 2025

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • PREMICES G-109 PRODIGE 84

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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