Het testen van de combinatie van de antikankergeneesmiddelen ZEN003694 (ZEN-3694) en talazoparib bij patiënten met vergevorderde solide tumoren, de ComBET-studie

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch bevestigde maligniteit hebben die gemetastaseerd of inoperabel is en waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn

• Patiënten moeten een tumorlaesie hebben waarvan een biopsie kan worden uitgevoerd met een 'laag' of 'minimaal' risico en ten minste één meetbare ziekteplaats, zoals gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie (v) 1.1

  • Opmerking: tumorlaesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, kunnen al dan niet als meetbaar worden beschouwd

• Patiënten in cohorten 1, 2 en 4 moeten ten minste één relevante mutatie hebben. Patiënten moeten een screeningstoestemming ondertekenen die de beoordeling van lokale next generation sequencing (NGS) of gelijkwaardige Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-gecertificeerde testresultaten door het Precision Oncology Decision Support (PODS)-team van MD Anderson mogelijk maakt om ervoor te zorgen dat de mutaties bruikbaar zijn . Varianten van onzekere significantie (VUS) zijn niet toegestaan

  • Patiënten in cohort 1 moeten (i) een kiembaan- of somatische mutatie in BRCA1 of BRCA2 hebben; en (ii) PARPi-monotherapie of PARPi-combinatietherapie moeten hebben gekregen als onmiddellijke voorafgaande therapie
  • Patiënten in cohort 2 moeten het volgende hebben: (i) een kiemlijn- of somatische mutatie in een van de volgende desoxyribonucleïnezuur (DNA) schaderespons (DDR)-genen: BARD1; FANCA; BRIP1; PALB2; RAD51; RAD51C; RAD51D, zonder bewijs van mutaties in BRCA1 of BRCA2; en (ii) PARPi-monotherapie of PARPi-combinatietherapie moeten hebben gekregen als directe voorafgaande therapie
  • Patiënten in cohort 3 moeten (i) patiënten zijn die een gedeeltelijke respons (PR)/complete respons (CR) hebben gehad op eerdere PARPi-monotherapie of PARPi-combinatiebehandeling; (ii) patiënten zonder bewijs van BRCA1- of BRCA2-mutaties of een van de relevante DDR-afwijkingen vermeld in cohort 2; en (iii) patiënten zonder tussenliggende therapie na eerdere behandeling op basis van PARP-remmers. Patiënten met ovariumcarcinoom zouden binnen zes maanden na therapie geen progressie moeten hebben gemaakt met platinatherapie
  • Patiënten in cohort 4 moeten KRAS-gemuteerde gevorderde solide tumoren hebben. Voorafgaande behandelingen met KRAS-remmers zijn toegestaan. Patiënten met KRAS G12C-mutaties moeten al eerder KRAS G12C-gerichte therapie (bijv. Sotorasib) hebben gehad
• Patiënten moeten ten minste één regel systemische therapie hebben gekregen in de gevorderde/gemetastaseerde setting. Proefpersonen met ziekten zonder bekende effectieve opties, en proefpersonen die standaardzorgtherapie hebben geweigerd voorafgaand aan de introductie van het onderzoek, komen ook in aanmerking. Patiënten met ovariumcarcinoom in cohort 3 zouden binnen zes maanden na therapie geen progressie moeten hebben op platina

• Leeftijd >= 18 jaar

  • Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van ZEN003694 (ZEN-3694) in combinatie met talazoparib bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van dit onderzoek.
• Patiënten moeten langer dan 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) wachten op behandeling met enige chemotherapie of andere onderzoekstherapie inclusief hormonale, biologische of gerichte middelen; of ten minste 5 halfwaardetijden van hormonale, biologische of gerichte agentia, welke van de twee het kortst is op het moment dat de behandeling wordt gestart. Patiënten moeten hersteld zijn van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteit hebben = < graad 1) met uitzondering van alopecia of anorexia
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 150.000/mL
• Hemoglobine >= 10,0 g/dL (geen bloedtransfusie in de voorgaande 28 dagen)
• Totaal bilirubine 1,5 x =< institutionele bovengrens van normaal (ULN) OF direct bilirubine = ULN voor proefpersonen met totale bilirubinespiegels > 1,5 x ULN
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele ULN
• Creatinine 1,5 x institutioneel ULN OR
• Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 voor proefpersonen met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN, tenzij er gegevens zijn die veilig gebruik ondersteunen bij lagere nierfunctiewaarden, niet lager dan 30 ml/min/1,73 m^2
• Met humaan immunodeficiëntievirus (hiv) geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie
• Patiënten met tekenen van chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie moeten een niet-detecteerbare virale lading hebben tijdens de onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd
• Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben
• Patiënten met eerder gediagnosticeerde hersenmetastasen komen in aanmerking als ze hun behandeling hebben voltooid en zijn hersteld van de acute effecten van radiotherapie of chirurgie voorafgaand aan de studie-inschrijving, de behandeling met corticosteroïden voor deze metastasen gedurende ten minste 2 weken hebben gestaakt en neurologisch stabiel zijn. Patiënten met bekende symptomatische hersenmetastasen die steroïden nodig hebben, zijn uitgesloten. Merk op dat patiënten die een enkele dosis corticosteroïden nodig hadden op dagen dat ze bestraald werden, geen wash-out van 2 weken nodig hadden. Follow-up beeldvorming van de hersenen na op het centrale zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie mag geen bewijs van progressie vertonen en de patiënt moet gedurende ten minste 1 maand klinisch stabiel zijn. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de beoordeling van veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie. Patiënten met gelijktijdige maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereisen, worden echter uitgesloten
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om in aanmerking te komen voor deze studie, moeten patiënten van klasse 2B of hoger zijn
• De effecten van de combinatie ZEN-3694 en talazoparib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden, en omdat bekend is dat BET-remmers en andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt, teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding). voor aanvang van de studie, voor de duur van de studiedeelname en gedurende 7 maanden daarna. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 4 maanden na voltooiing van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd MOETEN een negatieve humaan choriongonadotrofine (HCG)-test in serum of urine ondergaan, tenzij voorafgaande afbinding van de eileiders (>/= 1 jaar vóór screening), totale hysterectomie of menopauze (gedefinieerd als 12 opeenvolgende maanden amenorroe)
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als ZEN003694 (ZEN-3694) of talazoparib
• Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers of inductoren van CYP3A4 zijn, komen niet in aanmerking. Sterke remmers of inductoren van CYP3A4 moeten ten minste 7 dagen vóór de eerste dosis ZEN003694 (ZEN-3694) worden stopgezet. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte
• Patiënten met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat ZEN003694 (ZEN-3694) een BET-remmer is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met ZEN003694 (ZEN-3694), moet de borstvoeding worden gestaakt voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en moeten vrouwen tijdens de behandelingsperiode afzien van borstvoeding en gedurende 1 maand na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Patiënten die betrokken zijn bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek
• Patiënten die geen pillen kunnen of willen slikken
• Actieve infectie die intraveneuze (IV) antibiotica vereist, of andere ongecontroleerde bijkomende ziekte die ziekenhuisopname vereist
• Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die factor Xa-remmers zijn (d.w.z. rivaroxaban, apixaban, betrixaban, edoxaban, otamixaban, letaxaban, eribaxaban) en factor IIa-remmers (d.w.z. dabigatran). Heparine met een laag molecuulgewicht is toegestaan
• Patiënten met bestraling tot > 25% van het beenmerg
• Patiënten die binnen 6 weken na de eerste dosis ZEN-3694 of talazoparib een botgerichte radionuclide hebben gehad
• Patiënten die eerder ZEN003694 (ZEN-3694) hebben gekregen of die zijn behandeld met een experimentele BET-remmer
• Patiënten met cerebrovasculair accident (CVA), myocardinfarct of onstabiele angina binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis ZEN003694 (ZEN-3694) of talazoparib
• Patiënten met een verminderde gastro-intestinale functie die de absorptie van ZEN003694 (ZEN-3694) of talazoparib significant kan veranderen
• Patiënten die binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis ZEN003694 (ZEN-3694) of talazoparib een grote operatie hebben ondergaan, anders dan diagnostische chirurgie, tandheelkundige chirurgie of stenting