Testando a combinação dos medicamentos anticancerígenos ZEN003694 (ZEN-3694) e talazoparibe em pacientes com tumores sólidos avançados, o estudo ComBET

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter malignidade histologicamente confirmada que seja metastática ou irressecável e para a qual medidas curativas ou paliativas padrão não existam ou não sejam mais eficazes

• Os pacientes devem ter uma lesão tumoral que possa ser biopsiada com risco 'baixo' ou 'mínimo' e pelo menos um local mensurável da doença, conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão (v) 1.1

  • Nota: Lesões tumorais situadas em área previamente irradiada podem ou não ser consideradas mensuráveis

• Os pacientes nas coortes 1, 2 e 4 devem ter pelo menos uma mutação relevante. Os pacientes devem assinar um consentimento de triagem que permitirá a revisão do sequenciamento de próxima geração local (NGS) ou resultados de ensaios equivalentes certificados pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) pela equipe de suporte à decisão de oncologia de precisão (PODS) do MD Anderson para garantir que as mutações sejam acionáveis . Nenhuma variante de significado incerto (VUS) será permitida

  • Os pacientes da Coorte 1 devem ter (i) uma linhagem germinativa ou mutação somática em BRCA1 ou BRCA2; e (ii) devem ter recebido monoterapia com PARPi ou terapia combinada com PARPi como terapia anterior imediata
  • Os pacientes da Coorte 2 devem ter: (i) uma linhagem germinativa ou mutação somática em qualquer um dos seguintes genes de resposta ao dano (DDR) do ácido desoxirribonucleico (DNA): BARD1; FANCA; BRIP1; PALB2; RAD51; RAD51C; RAD51D, sem evidência de mutações em BRCA1 ou BRCA2; e (ii) deve ter recebido monoterapia com PARPi ou terapia combinada com PARPi como terapia anterior imediata
  • Os pacientes da Coorte 3 devem ser (i) pacientes que tiveram resposta parcial (PR)/resposta completa (CR) em monoterapia anterior com PARPi ou tratamento combinado com PARPi; (ii) pacientes sem evidência de mutações BRCA1 ou BRCA2 ou qualquer uma das aberrações DDR relevantes listadas na coorte 2; e (iii) pacientes sem terapia interveniente após tratamento anterior baseado em inibidor de PARP. Pacientes com câncer de ovário não devem ter progredido na terapia de platina dentro de seis meses de terapia
  • Os pacientes da Coorte 4 devem ter tumores sólidos avançados com mutação KRAS. Tratamentos prévios com inibidores de KRAS são permitidos. Pacientes com mutações KRAS G12C já devem ter recebido terapia direcionada para KRAS G12C (por exemplo, sotorasibe) anteriormente
• Os pacientes devem ter recebido pelo menos uma linha de terapia sistêmica no cenário avançado/metastático. Indivíduos com doenças sem opções eficazes conhecidas e indivíduos que recusaram a terapia padrão de tratamento antes da introdução do estudo também são elegíveis. Pacientes com câncer de ovário na coorte 3 não devem ter progredido em platina dentro de seis meses de terapia

• Idade >= 18 anos

  • Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de ZEN003694 (ZEN-3694) em combinação com talazoparibe em pacientes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo
• Os pacientes devem ter mais de 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas ou mitomicina C) além do tratamento com qualquer quimioterapia ou outra terapia experimental, incluindo agentes hormonais, biológicos ou direcionados; ou pelo menos 5 meias-vidas de agentes hormonais, biológicos ou direcionados, o que for menor no momento do início do tratamento. Os pacientes devem ter se recuperado de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (ou seja, apresentar toxicidades residuais = < grau 1), com exceção de alopecia ou anorexia
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 150.000/mcL
• Hemoglobina >= 10,0 g/dL (sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias)
• Bilirrubina total 1,5 x =< limite superior institucional do normal (LSN) OU bilirrubina direta = LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN institucional
• Creatinina 1,5 x LSN institucional OU
• Taxa de filtração glomerular (TFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2 para indivíduos com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional, a menos que existam dados que suportem o uso seguro em valores de função renal mais baixos, não inferiores a 30 mL/min/1,73 m^2
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo
• Pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV) devem ter uma carga viral indetectável durante a terapia supressiva, se indicado
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável
• Os pacientes com metástases cerebrais previamente diagnosticadas são elegíveis se concluírem o tratamento e se recuperarem dos efeitos agudos da radioterapia ou cirurgia antes da inscrição no estudo, interromperem o tratamento com corticosteroides para essas metástases por pelo menos 2 semanas e estiverem neurologicamente estáveis. Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas conhecidas que requerem esteróides são excluídos. É importante observar que os pacientes que precisaram de uma única dose de corticosteróides nos dias de tratamento com radiação não precisam de uma pausa de 2 semanas. A imagem cerebral de acompanhamento após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não deve mostrar nenhuma evidência de progressão e o paciente deve estar clinicamente estável por pelo menos 1 mês. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa, que é excluída independentemente da estabilidade clínica
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo. No entanto, pacientes com malignidade concomitante que está progredindo ou requer tratamento ativo são excluídos
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para serem elegíveis para este estudo, os pacientes devem ser da classe 2B ou melhor
• Os efeitos da combinação ZEN-3694 e talazoparibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, e porque os agentes inibidores de BET, bem como outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo, são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 7 meses após. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e por 4 meses após a conclusão da administração do medicamento do estudo
• As mulheres com potencial para engravidar DEVEM ter um teste de gonadotrofina coriônica humana (HCG) sérico ou urinário negativo, exceto laqueadura tubária anterior (>/= 1 ano antes da triagem), histerectomia total ou menopausa (definida como 12 meses consecutivos de amenorréia)
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a ZEN003694 (ZEN-3694) ou talazoparibe
• Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 não são elegíveis. Inibidores fortes ou indutores de CYP3A4 devem ser descontinuados pelo menos 7 dias antes da primeira dose de ZEN003694 (ZEN-3694). Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
• Pacientes com doença intercorrente não controlada
• Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque ZEN003694 (ZEN-3694) é um agente inibidor de BET com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com ZEN003694 (ZEN-3694), a amamentação deve ser descontinuada antes da primeira dose do medicamento do estudo e as mulheres devem abster-se de amamentar durante o período de tratamento e por 1 mês após a última dose do medicamento do estudo. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Pacientes envolvidos no planejamento e/ou condução do estudo
• Pacientes que não conseguem ou não querem engolir comprimidos
• Infecção ativa que requer antibióticos intravenosos (IV) ou outra doença intercorrente descontrolada que requer hospitalização
• Pacientes recebendo quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores do fator Xa (ou seja, rivaroxabana, apixabana, betrixaban, edoxabana, otamixaban, letaxaban, eribaxaban) e inibidores do fator IIa (ou seja, dabigatrana). Heparina de baixo peso molecular é permitida
• Pacientes com radiação > 25% da medula óssea
• Pacientes que receberam um radionuclídeo direcionado ao osso dentro de 6 semanas após a primeira dose de ZEN-3694 ou talazoparibe
• Pacientes que receberam anteriormente ZEN003694 (ZEN-3694) ou que foram tratados com um inibidor BET experimental
• Pacientes com acidente vascular cerebral (AVC), infarto do miocárdio ou angina instável nos 6 meses anteriores à primeira dose de ZEN003694 (ZEN-3694) ou talazoparibe
• Pacientes com comprometimento da função gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção de ZEN003694 (ZEN-3694) ou talazoparibe
• Pacientes que fizeram cirurgia de grande porte além de cirurgia diagnóstica, cirurgia odontológica ou colocação de stent dentro de 4 semanas antes da primeira dose de ZEN003694 (ZEN-3694) ou talazoparibe