Afprøvning af kombinationen af ​​anti-cancer-lægemidlerne ZEN003694 (ZEN-3694) og Talazoparib hos patienter med avancerede solide tumorer, ComBET-forsøget

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet malignitet, der er metastatisk eller ikke-operabel, og for hvilken standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive

• Patienter skal have en tumorlæsion, der kan biopsieres med 'lav' eller 'minimal' risiko og mindst ét ​​målbart sygdomssted, som defineret af Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v) 1.1

  • Bemærk: Tumorlæsioner, der er beliggende i et tidligere bestrålet område, kan eller kan ikke betragtes som målbare

• Patienter i kohorte 1, 2 og 4 bør have mindst én relevant mutation. Patienter skal underskrive et screeningssamtykke, der vil tillade gennemgang af lokal næste generations sekventering (NGS) eller tilsvarende Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certificerede analyseresultater af MD Andersons Precision Oncology Decision Support (PODS) team for at sikre, at mutationerne kan handles. . Ingen varianter af usikker betydning (VUS) vil være tilladt

  • Patienter i kohorte 1 skal have (i) en kimlinje eller somatisk mutation i BRCA1 eller BRCA2; og (ii) skal have modtaget PARPi monoterapi eller PARPi kombinationsterapi som deres umiddelbare forudgående behandling
  • Patienter i kohorte 2 skal have: (i) en kimlinje eller somatisk mutation i et af følgende gener for deoxyribonukleinsyre (DNA) skadesrespons (DDR): BARD1; FANCA; BRIP1; PALB2; RAD51; RAD51C; RAD51D, uden tegn på mutationer i BRCA1 eller BRCA2; og (ii) skal have modtaget PARPi monoterapi eller PARPi kombinationsbehandling som den umiddelbare forudgående behandling
  • Patienter i kohorte 3 skal være (i) patienter, der har haft partielt respons (PR)/komplet respons (CR) på tidligere PARPi-monoterapi eller PARPi-kombinationsbehandling; (ii) patienter uden tegn på BRCA1- eller BRCA2-mutationer eller nogen af ​​de relevante DDR-aberrationer, der er anført i kohorte 2; og (iii) patienter uden mellemliggende behandling efter forudgående PARP-hæmmer-baseret behandling. Patienter med ovariecancer bør ikke have udviklet sig med platinbehandling inden for seks måneder efter behandlingen
  • Patienter i kohorte 4 skal have KRAS-muterede fremskredne solide tumorer. Forudgående behandlinger med KRAS-hæmmere er tilladt. Patienter med KRAS G12C mutationer skal allerede have haft KRAS G12C målrettet behandling (f.eks. sotorasib) tidligere
• Patienter skal have modtaget mindst én linje af systemisk terapi i avanceret/metastatisk indstilling. Forsøgspersoner med sygdomme uden kendte effektive muligheder og forsøgspersoner, der har afvist standardbehandling før studieintroduktion, er også kvalificerede. Patienter med ovariecancer i kohorte 3 bør ikke have udviklet sig på platin inden for seks måneder efter behandlingen

• Alder >= 18 år

  • Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​ZEN003694 (ZEN-3694) i kombination med talazoparib til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse
• Patienter skal være mere end 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C) efter behandling med kemoterapi eller anden undersøgelsesterapi, herunder hormonelle, biologiske eller målrettede midler; eller mindst 5 halveringstider fra hormonelle, biologiske eller målrettede midler, alt efter hvad der er kortere på tidspunktet for behandlingsstart. Patienter skal være kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. have resterende toksicitet =< grad 1) med undtagelse af alopeci eller anoreksi
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 150.000/mcL
• Hæmoglobin >= 10,0 g/dL (ingen blodtransfusion i de foregående 28 dage)
• Total bilirubin 1,5 x =< institutionel øvre normalgrænse (ULN) ELLER direkte bilirubin = ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 x ULN
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel ULN
• Kreatinin 1,5 x institutionel ULN ELLER
• Glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 for forsøgspersoner med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN, medmindre der findes data, der understøtter sikker brug ved lavere nyrefunktionsværdier, ikke lavere end 30 ml/min/1,73 m^2
• Humant immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg
• Patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal have en upåviselig viral belastning under suppressiv behandling, hvis det er indiceret
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning
• Patienter med tidligere diagnosticerede hjernemetastaser er berettigede, hvis de har afsluttet deres behandling og er kommet sig over de akutte virkninger af strålebehandling eller operation før studieindskrivning, har afbrudt kortikosteroidbehandling for disse metastaser i mindst 2 uger og er neurologisk stabile. Patienter med kendte symptomatiske hjernemetastaser, der kræver steroider, er udelukket. Det skal bemærkes, at patienter, der havde brug for en enkelt dosis kortikosteroider på dage, hvor de fik strålebehandling, ikke kræver en 2-ugers udvaskning. Opfølgende hjernebilleddannelse efter centralnervesystem (CNS)-styret behandling må ikke vise tegn på progression, og patienten skal være klinisk stabil i mindst 1 måned. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg. Patienter med samtidig malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling, er dog udelukket
• Patienter med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal patienter være af klasse 2B eller bedre
• Virkningerne af kombinationen ZEN-3694 og talazoparib på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund, og fordi BET-hæmmere såvel som andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) forud for studieadgang, i studiedeltagelsens varighed og i 7 måneder efter. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i 4 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsens lægemiddeladministration
• Kvinder i den fødedygtige alder SKAL have en negativ serum- eller urintest for humant choriongonadotropin (HCG) medmindre forudgående tubal ligering (>/= 1 år før screening), total hysterektomi eller overgangsalder (defineret som 12 på hinanden følgende måneder med amenoré)
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som ZEN003694 (ZEN-3694) eller talazoparib
• Patienter, der får medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4, er ikke kvalificerede. Stærke inhibitorer eller inducere af CYP3A4 skal seponeres mindst 7 dage før den første dosis af ZEN003694 (ZEN-3694). Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom
• Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi ZEN003694 (ZEN-3694) er et BET-hæmmende middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med ZEN003694 (ZEN-3694), bør amning afbrydes før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, og kvinder bør afstå fra amning i hele behandlingsperioden og i 1 måned efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Patienter, der er involveret i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen
• Patienter, der ikke er i stand til eller ikke vil sluge piller
• Aktiv infektion, der kræver intravenøs (IV) antibiotika eller anden ukontrolleret interkurrent sygdom, der kræver hospitalsindlæggelse
• Patienter, der får medicin eller stoffer, der er faktor Xa-hæmmere (dvs. rivaroxaban, apixaban, betrixaban, edoxaban otamixaban, letaxaban, eribaxaban) og faktor IIa-hæmmere (dvs. dabigatran). Heparin med lav molekylvægt er tilladt
• Patienter med stråling til > 25 % af knoglemarven
• Patienter, der har haft et knoglemålrettet radionuklid inden for 6 uger efter den første dosis af ZEN-3694 eller talazoparib
• Patienter, der tidligere har modtaget ZEN003694 (ZEN-3694), eller som er blevet behandlet med en BET-hæmmer
• Patienter med cerebrovaskulær ulykke (CVA), myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før den første dosis af ZEN003694 (ZEN-3694) eller talazoparib
• Patienter med svækkelse af mave-tarmfunktion, der kan ændre absorptionen af ​​ZEN003694 (ZEN-3694) eller talazoparib væsentligt
• Patienter, der har fået foretaget en større operation end diagnostisk kirurgi, tandkirurgi eller stenting inden for 4 uger før den første dosis af ZEN003694 (ZEN-3694) eller talazoparib