Testowanie kombinacji leków przeciwnowotworowych ZEN003694 (ZEN-3694) i talazoparybu u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, badanie ComBET

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie nowotwór złośliwy z przerzutami lub nieoperacyjny, w przypadku którego nie istnieją standardowe środki lecznicze lub paliatywne lub nie są one już skuteczne

• Pacjenci muszą mieć zmianę nowotworową, którą można poddać biopsji przy „niskim” lub „minimalnym” ryzyku oraz co najmniej jedno mierzalne ognisko chorobowe, zgodnie z definicją kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja (v) 1.1

  • Uwaga: Zmiany nowotworowe, które znajdują się w obszarze wcześniej napromieniowanym, mogą, ale nie muszą być uważane za mierzalne

• Pacjenci w kohortach 1, 2 i 4 powinni mieć co najmniej jedną odpowiednią mutację. Pacjenci powinni podpisać zgodę na badanie przesiewowe, która umożliwi przegląd wyników lokalnego sekwencjonowania nowej generacji (NGS) lub równoważnego testu z certyfikatem Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) przez zespół MD Anderson's Precision Oncology Decision Support (PODS), aby upewnić się, że mutacje są wykonalne . Żadne warianty o niepewnym znaczeniu (VUS) nie będą dozwolone

  • Pacjenci w kohorcie 1 muszą mieć (i) mutację germinalną lub somatyczną genu BRCA1 lub BRCA2; oraz (ii) musieli przejść terapię PARPi w monoterapii lub terapię skojarzoną PARPi jako bezpośrednio wcześniejszą terapię
  • Pacjenci w kohorcie 2 muszą mieć: (i) mutację germinalną lub somatyczną w którymkolwiek z następujących genów odpowiedzi na uszkodzenia (DDR) kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA): BARD1; FANKA; BRIP1; PALB2; RAD51; RAD51C; RAD51D, bez dowodów mutacji w BRCA1 lub BRCA2; oraz (ii) musi otrzymać PARPi w monoterapii lub terapię skojarzoną PARPi jako bezpośrednio poprzedzającą terapię
  • Pacjenci w Kohorcie 3 muszą być (i) pacjentami, u których wystąpiła częściowa odpowiedź (PR)/całkowita odpowiedź (CR) na wcześniejszą monoterapię PARPi lub terapię skojarzoną PARPi; (ii) pacjenci bez dowodów mutacji BRCA1 lub BRCA2 lub jakichkolwiek istotnych aberracji DDR wymienionych w kohorcie 2; oraz (iii) pacjentów bez terapii interwencyjnej po uprzednim leczeniu opartym na inhibitorach PARP. Pacjenci z rakiem jajnika nie powinni mieć progresji w ciągu sześciu miesięcy terapii platyną
  • Pacjenci w Kohorcie 4 muszą mieć zaawansowane guzy lite z mutacją KRAS. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie inhibitorami KRAS. Pacjenci z mutacjami KRAS G12C musieli już wcześniej otrzymać terapię ukierunkowaną na gen KRAS G12C (np. sotorazyb).
• Pacjenci muszą otrzymać co najmniej jedną linię leczenia systemowego w leczeniu zaawansowanym/przerzutowym. Kwalifikują się również osoby z chorobami bez znanych skutecznych opcji oraz osoby, które odrzuciły standardową terapię opiekuńczą przed rozpoczęciem badania. Pacjenci z rakiem jajnika w kohorcie 3 nie powinni mieć progresji na platynie w ciągu sześciu miesięcy terapii

• Wiek >= 18 lat

  • Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania ZEN003694 (ZEN-3694) w skojarzeniu z talazoparybem u pacjentów w wieku < 18 lat, z tego badania wykluczono dzieci
• Pacjenci muszą być dłużej niż 4 tygodnie (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C) poza leczeniem jakąkolwiek chemioterapią lub inną eksperymentalną terapią, w tym środkami hormonalnymi, biologicznymi lub ukierunkowanymi; lub co najmniej 5 okresów półtrwania od środków hormonalnych, biologicznych lub ukierunkowanych, w zależności od tego, który z nich jest krótszy w momencie rozpoczęcia leczenia. Pacjenci muszą wyleczyć się ze zdarzeń niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. mieć resztkową toksyczność =< stopnia 1), z wyjątkiem łysienia lub anoreksji
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 150 000/ml
• Hemoglobina >= 10,0 g/dl (brak transfuzji krwi w ciągu ostatnich 28 dni)
• Bilirubina całkowita 1,5 x =< instytucjonalna górna granica normy (GGN) LUB bilirubina bezpośrednia = GGN dla pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 2,5 x ULN w placówce
• Kreatynina 1,5 x ULN instytucjonalna OR
• Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 dla osób ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x ULN w danej placówce, chyba że istnieją dane potwierdzające bezpieczne stosowanie przy niższych wartościach czynności nerek, nie niższych niż 30 ml/min/1,73 m^2
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy kwalifikują się do tego badania
• Pacjenci z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) muszą mieć niewykrywalne miano wirusa podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane
• Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV
• Pacjenci z wcześniej zdiagnozowanymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli zakończyli leczenie i wyzdrowiali po ostrych skutkach radioterapii lub zabiegu chirurgicznego przed włączeniem do badania, przerwali leczenie kortykosteroidami z powodu tych przerzutów przez co najmniej 2 tygodnie i są stabilni neurologicznie. Pacjenci ze znanymi objawowymi przerzutami do mózgu wymagającymi leczenia steroidami są wykluczeni. Warto zauważyć, że pacjenci, którzy wymagali pojedynczej dawki kortykosteroidów w dniach poddawanych radioterapii, nie wymagają 2-tygodniowego wypłukiwania. Kontrolne obrazowanie mózgu po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie może wykazywać oznak progresji, a stan kliniczny pacjenta powinien być stabilny przez co najmniej 1 miesiąc. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu leczenia. Wykluczeni są jednak pacjenci ze współistniejącym nowotworem złośliwym, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą serca w wywiadzie lub obecnymi objawami lub w przeszłości leczeni środkami kardiotoksycznymi powinni zostać poddani klinicznej ocenie ryzyka czynności serca przy użyciu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni mieć klasę 2B lub wyższą
• Nie jest znany wpływ połączenia ZEN-3694 i talazoparybu na rozwijający się ludzki płód. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inhibitory BET, jak również inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu, mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda antykoncepcji; abstynencja). przed przystąpieniem do badania, w czasie trwania udziału w badaniu i przez 7 miesięcy po jego zakończeniu. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas udziału w badaniu i przez 4 miesiące po zakończeniu podawania badanego leku
• Kobiety w wieku rozrodczym MUSZĄ mieć ujemny wynik testu na obecność ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (HCG) w surowicy lub moczu, chyba że wcześniej wykonano podwiązanie jajowodów (>/= 1 rok przed badaniem przesiewowym), całkowitą histerektomię lub menopauzę (zdefiniowaną jako 12 kolejnych miesięcy braku miesiączki)
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do ZEN003694 (ZEN-3694) lub talazoparybu
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4, nie kwalifikują się. Silne inhibitory lub induktory CYP3A4 należy odstawić co najmniej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki ZEN003694 (ZEN-3694). Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej dokumentacji medycznej. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy
• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą
• Pacjenci z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ ZEN003694 (ZEN-3694) jest środkiem hamującym BET o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki ZEN003694 (ZEN-3694), karmienie piersią należy przerwać przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, a kobiety powinny powstrzymać się od karmienia piersią przez cały okres leczenia i przez 1 miesiąc po ostatniej dawce badanego leku. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Pacjenci, którzy są zaangażowani w planowanie i/lub prowadzenie badania
• Pacjenci, którzy nie mogą lub nie chcą połykać tabletek
• Aktywna infekcja wymagająca dożylnego (IV) antybiotyku lub inna niekontrolowana współistniejąca choroba wymagająca hospitalizacji
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są inhibitorami czynnika Xa (tj. rywaroksaban, apiksaban, betrixaban, edoksaban, otamiksaban, letaksaban, erybaksaban) oraz inhibitorami czynnika IIa (tj. dabigatran). Dozwolona jest heparyna drobnocząsteczkowa
• Pacjenci z napromienianiem do > 25% szpiku kostnego
• Pacjenci, u których radionuklid skierowany był do kości w ciągu 6 tygodni od podania pierwszej dawki ZEN-3694 lub talazoparybu
• Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali ZEN003694 (ZEN-3694) lub byli leczeni badanym inhibitorem BET
• Pacjenci z incydentem naczyniowo-mózgowym (CVA), zawałem mięśnia sercowego lub niestabilną dławicą piersiową w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki ZEN003694 (ZEN-3694) lub talazoparybu
• Pacjenci z zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego, które mogą znacząco zmieniać wchłanianie ZEN003694 (ZEN-3694) lub talazoparybu
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację inną niż chirurgia diagnostyczna, chirurgia stomatologiczna lub stentowanie w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki ZEN003694 (ZEN-3694) lub talazoparybu