Studio di Pembrolizumab e Mifepristone in pazienti con carcinoma mammario avanzato HER2-negativo

Criterio di inclusione:

Comune a entrambe le coorti

• I pazienti devono avere un carcinoma mammario istologicamente confermato che sia metastatico o localmente avanzato e non resecabile.
• I pazienti devono avere una malattia valutabile come definita da RECIST 1.1 con lesione tumorale > 10 mm mediante scansione TC o misurazione con calibro all'esame clinico o linfonodo ≥ 15 mm in asse corto.
• Performance status ECOG pari a 0 o 1.
• Età ≥ 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di pembrolizumab in combinazione con mifepristone in pazienti di età < 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici.

• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.000/mcL
  • piastrine ≥ 80.000/mcL
  • bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × limite superiore istituzionale del normale
  • clearance della creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2
  • INR ≤ 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto dell'anticoagulante.

• Le donne in età fertile (definite come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia, ooforectomia bilaterale o che non sono state naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi prima dell'arruolamento nello studio) devono:

  • Impegnarsi all'astinenza dal contatto eterosessuale o accettare di utilizzare una contraccezione efficace senza interruzione a partire da almeno 28 giorni prima dell'inizio della terapia del protocollo, durante l'assunzione del farmaco in studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di terapia.
  • Avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero (β -hCG) allo screening.
• I soggetti maschi devono praticare l'astinenza o accettare di usare un preservativo durante il contatto sessuale con una donna incinta o una donna in età fertile durante la partecipazione allo studio, durante le interruzioni della dose e per 6 mesi dopo l'interruzione del protocollo, anche se ha subito una vasectomia con successo.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• È consentito qualsiasi numero di terapie precedenti.
• I pazienti devono acconsentire alle biopsie di ricerca prima e durante il trattamento
• I pazienti devono avere una malattia misurabile.

Coorte 1 (TNBC):

• Avere una diagnosi di carcinoma mammario triplo negativo (definito come ER <1% da IHC, PR <1% da IHC, Her 2 negativo dalle linee guida ASCO CAP).
• I pazienti con TNBC possono essere arruolati nella coorte di espansione della dose A con qualsiasi numero di precedenti linee di terapia (i pazienti potranno arruolarsi in prima linea).

Coorte 2 (HR+):

• Avere una diagnosi di carcinoma mammario ER+ e/o PR+ (definito come ER/PR > 1% da IHC).
• Le pazienti con carcinoma mammario ER+ e/o PR+ devono essere progredite con almeno 2 linee di terapia endocrina, a meno che l'espressione di ER/PR sia bassa (< 10% positiva) o debolmente espressa e il medico curante non ritenga che la terapia endocrina sia appropriata.

Criteri di esclusione:

• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa.
• I pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia prima di entrare nello studio devono essersi ripresi dagli eventi avversi al Grado 1. La radioterapia entro 3 mesi dall'inizio del trattamento in studio è vietata, poiché sono state osservate gravi eruzioni cutanee in pazienti che hanno recentemente ricevuto radioterapia.
• Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
• Precedente trattamento con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o mifepristone
• Metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento di prova e che qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione, e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a pembrolizumab o mifepristone
• Malattia medica o psichiatrica intercorrente incontrollata che limiterebbe la conformità ai requisiti di studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché il mifepristone è un agente abortivo con potenziali effetti teratogeni.
• Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con Mifepristone, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre desidera partecipare a questo studio.
• I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con pembrolizumab e/o mifepristone. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Ha evidenza di polmonite attiva, non infettiva
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica per via endovenosa
• Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di terapia. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi.
• Ha un noto virus dell'immunodeficienza umana (HIV), un'epatite B attiva nota (ad es. HBsAg reattivo), o epatite C (ad es. HCV RNA [qualitativo] viene rilevato) infezione.
• Uso a lungo termine o concomitante di terapia con corticosteroidi diversa dalla premedicazione o dall'uso di cure di supporto come dettagliato nel protocollo. Dosi fisiologiche di steroidi (ad es. equivalente o inferiore a 10 mg di prednisone orale al giorno) sono consentiti e non richiedono approvazione.
• Il mifepristone può sia inibire il CYP3A4 sia indurre il CYP3A4. L'aggiunta di mifepristone a un regime farmacologico preesistente può causare un lieve e temporaneo aumento della concentrazione plasmatica dei farmaci con un significativo metabolismo del CYP3A4. I farmaci che sono forti induttori del CYP3A4 come carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina, rifapentina, erba di San Giovanni possono ridurre i livelli plasmatici di mifepristone. Si prevede che forti farmaci inibitori del CYP3A4 causino i maggiori aumenti delle concentrazioni plasmatiche di mifepristone.
• Il mifepristone può aumentare la concentrazione plasmatica del farmaco di farmaci concomitanti con metabolismo mediato dal CYP2C9/CYP2C8. I farmaci con i maggiori aumenti saranno quelli il cui metabolismo è in gran parte o esclusivamente mediato dal CYP2C9/2C8 e comprendono: Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e warfarin.
• Ha evidenza di polmonite attiva, non infettiva/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha polmonite in corso/malattia polmonare interstiziale.