Studio di fase II su Binimetinib in bambini e adulti con neurofibromi plessiformi NF1 (NF108-BINI)

Pazienti ≥ 1 anno con NF1 progressiva e PN (s) mediante imaging seriale o che causano significativa morbilità e che possono essere analizzati mediante risonanza magnetica volumetrica sono eleggibili per questo studio. Inizialmente, lo studio sarà aperto a pazienti adulti, dai 18 anni in su, (Strato A). I pazienti pediatrici (Statum B) riceveranno la dose massima tollerata pediatrica (MTD) di binimetinib che è attualmente in fase di definizione in uno studio di fase 1 in corso (NCT02285439). Per i soggetti adulti, binimetinib (RP2D per adulti stabilito) viene assunto per via orale due volte al giorno. La somministrazione sarà continua, con 28 giorni definiti come ciclo e continuerà per un totale di 24 cicli o fino a quando non sarà soddisfatto uno dei criteri Fuori trattamento o Fuori studio. I soggetti saranno sottoposti a test volumetrici della loro PN mirata utilizzando la risonanza magnetica dopo ogni 4 corsi per il primo anno e poi ogni 6 corsi. La revisione MRI dei dosaggi volumetrici avverrà a livello centrale sotto la guida del Dr. Dombi presso l'NCI. I soggetti possono ricevere cicli aggiuntivi oltre il corso 8 solo se c'è una riduzione di almeno il 15% del volume del tumore target, misurata rispetto al basale. Il trattamento oltre il corso 12 verrà somministrato solo a quei soggetti che ottengono una risposta di riduzione del tumore ≥ 20% mediante analisi volumetrica e possono continuare la terapia fino a un anno aggiuntivo per un massimo di 24 cicli totali. Per coloro che rispondono a binimetinib dopo 12 cicli, è necessario eseguire una scansione MRI della lesione target a 4 e 12 mesi dopo l'interruzione del farmaco per determinare se la risposta viene mantenuta dopo la terapia. I soggetti saranno attentamente monitorati per lo sviluppo di tossicità associate a binimetinib. I soggetti verranno rimossi dallo studio per tossicità significativa, ritardo del trattamento di ≥ 21 giorni o progressione oggettiva della crescita del tumore di ≥ 20% mediante analisi volumetrica in qualsiasi momento.

La natura investigativa e gli obiettivi di questo studio, le procedure e il trattamento coinvolti, i rischi, i disagi e i benefici e le potenziali terapie alternative saranno accuratamente spiegati al soggetto e/o ai genitori o tutore del soggetto dal ricercatore principale del sito o ricercatore associato designato. Un documento di consenso informato firmato sarà ottenuto prima di determinare l'ammissibilità e i criteri di ammissione a questo studio. I soggetti inseriti in questo studio saranno trattati con intento terapeutico e la risposta alla terapia sarà attentamente monitorata. Questo protocollo comporta un rischio maggiore del minimo, ma presenta il potenziale per un beneficio diretto per i singoli soggetti.

Il calendario delle valutazioni dello studio è riassunto di seguito:

Pre-studio (screening di idoneità):

• Valutazione fisica, segni vitali ed esame neurologico
• Storia medica completa comprese condizioni mediche passate e attuali, trattamenti e interventi chirurgici.
• Karnofsky/Lansky performance status per valutare la tua capacità di eseguire le attività quotidiane
• Rassegna dei farmaci attuali
• Prelievo di sangue (circa due cucchiai) per i test di sicurezza di routine
• Test di gravidanza su siero o urina per donne in età fertile
• Esame della vista
• Scansione dell'elettrocardiogramma (ECG) e dell'ecocardiogramma (ECHO) o dell'acquisizione multigated (MUGA) del cuore
• Risonanza magnetica dei tumori del neurofibroma
• Valutazione funzionale: a seconda della posizione del neurofibroma plessiforme, verranno eseguite valutazioni funzionali specifiche. Le valutazioni funzionali possono includere un test del cammino di 6 minuti se si dispone di un neurofibroma plessiforme che interessa le gambe o le vie respiratorie, la valutazione della forza muscolare e dell'ampiezza di movimento se si dispone di un neurofibroma plessiforme che interessa le braccia o le gambe e/o il test del pannello forato scanalato se hai un neurofibroma plessiforme che colpisce le mani. Il team dello studio esaminerà in dettaglio tutte le valutazioni che si applicano a te
• Completamento di questionari relativi alla salute sulla qualità della vita, valutazione del dolore, disfunzione intestinale e vescicale e lista di controllo dei sintomi PN (all'ingresso nello studio)
• Fotografia della PN visibile (opzionale)

Fine corso 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18, 21 e 24:

• Aggiornamento della storia medica e ricovero dall'ultima visita di studio
• Valutazione fisica, segni vitali ed esame neurologico
• Karnofsky/Lansky performance status per valutare la tua capacità di eseguire le attività quotidiane
• Revisione del diario dei farmaci e di eventuali effetti collaterali che potresti riscontrare
• Rassegna dei farmaci attuali
• Prelievo di sangue (circa due cucchiai) per i test di sicurezza di routine
• Test di gravidanza su siero o urina per donne in età fertile

Fine corso 4, 8, 12, 18 e 24:

• Esame della vista
• Risonanza magnetica dei neurofibromi
• ECO ed ECG
• Valutazione funzionale: (vedi descrizione sopra)
• Compilazione di questionari relativi alla salute sulla qualità della vita, valutazione del dolore, disfunzione intestinale e vescicale e lista di controllo dei sintomi della PN
• Fotografia di PN visibile (facoltativo): se accetti di partecipare, verranno scattate fotografie di PN visibile. Le foto verranno scattate prima del trattamento e poi dopo i cicli 4, 8, 12, 18 e 24.

Fine corso 1 e 4:

• Prelievo di sangue (circa un cucchiaio) per studi sulle citochine (facoltativo)

Visita di fine trattamento (questa è una visita aggiuntiva se la visita non rientra negli orari specificati sopra menzionati):

• Valutazione fisica, segni vitali ed esame neurologico
• Aggiornamento della storia medica e ricovero dall'ultima visita di studio
• Karnofsky/Lansky performance status per valutare la tua capacità di eseguire le attività quotidiane
• Revisione del diario dei farmaci e di eventuali effetti collaterali che potresti riscontrare
• Rassegna dei farmaci attuali
• Prelievo di sangue (circa due cucchiai) per i test di sicurezza di routine
• Test di gravidanza su siero o urina per donne in età fertile
• Esame della vista
• Elettrocardiogramma (ECG) e scansione ECHO o acquisizione multigated (MUGA) del tuo cuore
• Risonanza magnetica dei tumori del neurofibroma (per coloro che rispondono a binimetinib dopo 12 cicli, una risonanza magnetica a 4 e 12 mesi dopo l'interruzione del farmaco)
• Valutazione funzionale: (vedi descrizione sopra)
• Compilazione di questionari relativi alla salute sulla qualità della vita, valutazione del dolore, disfunzione intestinale e vescicale e lista di controllo dei sintomi della PN
• Fotografia della PN visibile (opzionale)

La dimensione del campione è di 20 soggetti per ogni coorte di adulti e bambini con un target minimo di 17 soggetti valutabili per coorte. Valutabile è definito come: qualsiasi soggetto che ha ricevuto ≥ una dose di binimetinib e ha avuto una tossicità associata a binimetinib di grado ≥ 3 o, in assenza di tossicità di grado ≥ 3, qualsiasi soggetto che ha completato un ciclo completo di terapia; soggetti che hanno completato almeno due cicli di terapia e hanno avuto la loro prima valutazione di follow-up con risonanza magnetica ad eccezione della scoperta di un tumore bersaglio diverso da una PN; e tutti i soggetti che hanno prelevato almeno due campioni per citochine plasmatiche/fattori di crescita, uno al basale e almeno un altro dopo l'inizio della terapia.

Per questo studio sono stati istituiti il ​​Data Safety Monitoring Board (DSMB) e un Medical Monitor allo scopo di garantire la conformità dei dati e un monitoraggio regolare. All'interno del protocollo sono state definite regole di arresto anticipato. La regola di interruzione anticipata verrà invocata separatamente per entrambi gli Strati per prevenire potenzialmente l'arruolamento di soggetti nello studio nel caso in cui binimetinib sia associato a un tasso di tossicità limitante la dose (DLT) superiore a quello accettabile che richieda la rimozione dallo studio (10% o superiore) durante i primi 2 corsi. La tossicità sarà costantemente monitorata. Se in qualsiasi momento >2 dei primi 10 soggetti o 4 o più dei primi 15 soggetti totali vengono rimossi per tossicità, l'arruolamento verrà interrotto fino a quando il DSMB non esaminerà i dati di sicurezza ed efficacia per lo studio. Sulla base della revisione, il DSMB può raccomandare la cessazione dello studio o riaprire il reclutamento. Il Medical Monitor è un medico qualificato che non è associato a questo protocollo ed è un membro del DSMB. Il Medical Monitor può svolgere funzioni di supervisione: può discutere il protocollo di ricerca con gli investigatori, intervistare soggetti umani e consultarsi con altri al di fuori dello studio sulla ricerca; avrà l'autorità di interrompere il protocollo di ricerca in corso, rimuovere singoli soggetti dal protocollo e adottare tutte le misure necessarie per proteggere la sicurezza e il benessere dei soggetti umani fino a quando l'Institutional Review Board (IRB) non potrà valutare il rapporto del monitor; e avrà la responsabilità di riferire tempestivamente l'osservazione e i risultati all'IRB o ad altro funzionario/organizzazione designato. Il Medical Monitor è specificamente tenuto a esaminare e fornire un rapporto scritto di tutti i problemi imprevisti che comportano rischi per i soggetti o altri e gravi eventi avversi.

Inoltre, nell'ambito del piano di monitoraggio della sicurezza dei dati, i presidenti di studio e il direttore dell'infermiere di ricerca clinica del consorzio NF esamineranno l'ammissibilità del soggetto, l'avanzamento dello studio, i problemi di sicurezza, le deviazioni dal protocollo e gli eventi avversi. Rapporti mensili saranno generati dal Centro di gestione dei dati del consorzio NF per valutare la completezza dei dati. Si terranno conferenze telefoniche mensili tra il centro operativo del consorzio NF e il team del protocollo per affrontare i problemi relativi ai dati.

La dimensione del campione per questo studio si basa su fattori di sicurezza e fattibilità. I dati necessari per la sicurezza si basano sul rischio rispetto al beneficio e, per fattibilità, ci aspettiamo almeno un'efficacia del 25% di tasso di risposta. Per motivi di sicurezza, i soggetti che non raggiungono almeno il 15% di riduzione del volume del tumore target dopo 8 cicli verranno interrotti dallo studio, poiché la probabilità di ottenere una riduzione del 20% del volume del tumore entro 12 mesi è minima. Il set di analisi della sicurezza sarà descritto e riassunto sulla base delle informazioni riguardanti le somministrazioni del trattamento in studio, il dosaggio del farmaco e la conformità al corso e le variabili di sicurezza (ad es. eventi avversi/eventi avversi gravi). Tutte le analisi per i risultati dei risultati saranno basate su soggetti valutabili. Data la differenza nel comportamento clinico della PN negli adulti e nei soggetti pediatrici, lo strato adulto e quello infantile saranno analizzati in modo indipendente.