Vaiheen II tutkimus binimetinibistä lapsilla ja aikuisilla, joilla on NF1-pleksiformisia neurofibroomeja (NF108-BINI)

Potilaat, jotka ovat ≥ 1 vuoden ikäisiä, joilla on sarjakuvauksen perusteella progressiivinen NF1 ja PN tai jotka aiheuttavat merkittävää sairastuvuutta ja jotka voidaan analysoida volumetrisella MRI:llä, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen. Aluksi tutkimus avataan aikuisille, 18-vuotiaille ja sitä vanhemmille potilaille (osio A). Lapsipotilaat (Statum B) saavat binimetinibin lasten suurimman siedetyn annoksen (MTD), jota ollaan parhaillaan määrittämässä meneillään olevassa vaiheen 1 tutkimuksessa (NCT02285439). Aikuisille koehenkilöille binimetinibia (vakiintunut aikuisten RP2D) otetaan suun kautta kahdesti päivässä. Annostelu on jatkuvaa, ja 28 päivää määritellään kurssiksi, ja sitä jatketaan yhteensä 24 hoitojakson ajan tai kunnes jokin Off Treatment- tai Off Study -kriteereistä täyttyy. Koehenkilöille tehdään kohdennetun PN:n volumetriset määritykset MRI:llä joka 4. kurssin jälkeen ensimmäisen vuoden ajan ja sen jälkeen joka 6. kurssi. Volumetristen määritysten magneettikuvaus suoritetaan keskitetysti NCI:n tri Dombin ohjauksessa. Koehenkilöt voivat saada lisäkursseja kurssin 8 jälkeen vain, jos kohdetuumorin tilavuus on laskenut vähintään 15 % lähtötasosta mitattuna. Kurssin 12 jälkeistä hoitoa annetaan vain niille koehenkilöille, jotka saavuttavat ≥ 20 % kasvaimen kutistumisen tilavuusanalyysin perusteella ja voivat jatkaa hoitoa vielä vuoden ajan enintään 24 hoitojakson ajan. Niille, jotka reagoivat binimetinibihoitoon 12 hoitojakson jälkeen, kohdevaurion MRI-skannaus on tehtävä 4 ja 12 kuukauden kuluttua lääkkeen käytön lopettamisesta, jotta voidaan määrittää, säilyykö vaste hoidon jälkeen. Koehenkilöitä seurataan huolellisesti binimetinibiin liittyvien toksisuuksien kehittymisen varalta. Koehenkilöt poistetaan tutkimuksesta merkittävän toksisuuden, ≥ 21 päivän hoidon viivästymisen tai kasvaimen kasvun objektiivisen etenemisen vuoksi ≥ 20 % tilavuusanalyysin perusteella milloin tahansa.

Päätutkija selittää huolellisesti tämän tutkimuksen luonteen ja tavoitteet, menettelyt ja siihen liittyvät hoidot, riskit, epämukavuudet ja hyödyt sekä mahdolliset vaihtoehtoiset hoitomuodot tutkittavalle ja/tai tutkittavan vanhemmille tai huoltajalle. nimetty apulaistutkija. Allekirjoitettu tietoinen suostumusasiakirja hankitaan ennen kelpoisuuden ja osallistumiskriteerien määrittämistä tähän kokeeseen. Tähän tutkimukseen osallistuvia koehenkilöitä hoidetaan terapeuttisesti, ja hoitovastetta seurataan tarkasti. Tämä protokolla sisältää suuremman kuin minimaalisen riskin, mutta sillä on mahdollisuus saada suoraa hyötyä yksittäisille koehenkilöille.

Opintoarviointien aikataulu on tiivistetty alla:

Esitutkimus (kelpoisuusseulonta):

• Fyysinen arviointi, elintoiminnot ja neurologinen tutkimus
• Täydellinen sairaushistoria, mukaan lukien aiemmat ja nykyiset sairaudet, hoidot ja leikkaukset.
• Karnofsky/Lansky suorituskyvyn tila arvioidaksesi kykyäsi suorittaa jokapäiväisiä tehtäviä
• Katsaus nykyisiin lääkkeisiin
• Verikoe (noin kaksi ruokalusikallista) rutiiniturvallisuustestejä varten
• Seerumin tai virtsan raskaustesti hedelmällisessä iässä oleville naisille
• Näöntarkastus
• sydämesi elektrokardiogrammi (EKG) ja sydämen kaikukuvaus (ECHO) tai moniportainen hankinta (MUGA)
• Neurofibromakasvaimien MRI
• Toiminnallinen arviointi: Pleksiformisen neurofibrooman sijainnista riippuen suoritetaan erityisiä toiminnallisia arviointeja. Toiminnalliset arvioinnit voivat sisältää 6 minuutin kävelytestin, jos sinulla on plexiforminen neurofibrooma, joka vaikuttaa jalkoihin tai hengitysteihin, lihasvoiman ja liikeratojen arvioinnin, jos sinulla on pleksimuotoinen neurofibrooma, joka vaikuttaa käsiisi tai jalkoihin, ja/tai uurteisen pegboard-testin, jos sinulla on pleksiforminen neurofibrooma, joka vaikuttaa käsiisi. Tutkimusryhmä tarkistaa kaikki sinua koskevat arvioinnit yksityiskohtaisesti
• Terveyteen liittyvien kyselyiden täyttäminen elämänlaadusta, kivun arvioinnista, suolen ja virtsarakon toimintahäiriöistä ja PN-oireiden tarkistuslistasta (tutkimukseen osallistumisen yhteydessä)
• Valokuva näkyvästä PN:stä (valinnainen)

Kurssin loppu 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18, 21 ja 24:

• Sairaushistorian päivitys ja sairaalahoito edellisen opintokäynnin jälkeen
• Fyysinen arviointi, elintoiminnot ja neurologinen tutkimus
• Karnofsky/Lansky suorituskyvyn tila arvioidaksesi kykyäsi suorittaa jokapäiväisiä tehtäviä
• Tarkista lääkityspäiväkirjasi ja mahdolliset sivuvaikutukset
• Katsaus nykyisiin lääkkeisiin
• Verikoe (noin kaksi ruokalusikallista) rutiiniturvallisuustestejä varten
• Seerumin tai virtsan raskaustesti hedelmällisessä iässä oleville naisille

Kurssin loppu 4, 8, 12, 18 ja 24:

• Näöntarkastus
• Neurofibroomien MRI
• ECHO ja EKG
• Toiminnallinen arviointi: (katso kuvaus yllä)
• Terveyteen liittyvien kyselyiden täyttäminen elämänlaadusta, kivun arvioinnista, suolen ja virtsarakon toimintahäiriöistä ja PN-oireiden tarkistuslistasta
• Valokuvaus näkyvästä PN:stä (valinnainen): Jos suostut osallistumaan, näkyvästä PN:stä otetaan valokuvia. Kuvat otetaan ennen hoitoa ja sitten jaksojen 4, 8, 12, 18 ja 24 jälkeen.

Kurssin loppu 1 ja 4:

• Verenotto (noin yksi ruokalusikallinen) sytokiinitutkimuksia varten (valinnainen)

Hoitokäynnin päättyminen (tämä on lisäkäynti, jos käynti ei ole yllä mainittujen aikojen sisällä):

• Fyysinen arviointi, elintoiminnot ja neurologinen tutkimus
• Sairaushistorian päivitys ja sairaalahoito edellisen opintokäynnin jälkeen
• Karnofsky/Lansky suorituskyvyn tila arvioidaksesi kykyäsi suorittaa jokapäiväisiä tehtäviä
• Tarkista lääkityspäiväkirjasi ja mahdolliset sivuvaikutukset
• Katsaus nykyisiin lääkkeisiin
• Verikoe (noin kaksi ruokalusikallista) rutiiniturvallisuustestejä varten
• Seerumin tai virtsan raskaustesti hedelmällisessä iässä oleville naisille
• Näöntarkastus
• Sydämesi elektrokardiogrammi (EKG) ja ECHO tai moniportainen hankinta (MUGA).
• Neurofibromakasvaimien magneettikuvaus (niille, jotka reagoivat binimetinibihoitoon 12 hoitojakson jälkeen, MRI 4 ja 12 kuukauden kuluttua lääkkeen lopettamisesta)
• Toiminnallinen arviointi: (katso kuvaus yllä)
• Terveyteen liittyvien kyselyiden täyttäminen elämänlaadusta, kivun arvioinnista, suolen ja virtsarakon toimintahäiriöistä ja PN-oireiden tarkistuslistasta
• Valokuva näkyvästä PN:stä (valinnainen)

Otoskoko on 20 kohdetta jokaista aikuis- ja lapsikohorttia kohden, ja vähintään 17 arvioitavaa kohorttia kohden. Arvioitavissa ovat kaikki henkilöt, jotka saivat ≥ yhden annoksen binimetinibia ja joilla oli ≥ asteen 3 binimetinibiin liittyvä toksisuus, tai jos ≥ asteen 3 toksisuutta ei ollut, kaikki tutkittavat, jotka suorittivat yhden täyden hoitojakson; koehenkilöt, jotka ovat käyneet loppuun vähintään kaksi hoitojaksoa ja joilla oli ensimmäinen seuranta-MRI-arviointi, paitsi jos havaittiin jokin muu kohdekasvain kuin PN; ja kaikki kohteet, joilta on otettu vähintään kaksi näytettä plasman sytokiinien/kasvutekijöiden varalta, yksi lähtötilanteessa ja vähintään yksi muu hoidon aloittamisen jälkeen.

Tätä tutkimusta varten on perustettu Data Safety Monitoring Board (DSMB) ja Medical Monitor varmistamaan tietojen yhteensopivuus ja säännöllinen seuranta. Protokollassa on määritelty varhaisen pysäytyksen säännöt. Varhaisen lopettamisen sääntöä vedotaan molemmille kerroksille erikseen, jotta estetään koehenkilöiden kertyminen tutkimukseen siinä tapauksessa, että binimetinibiin liittyy hyväksyttävää suurempaa annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT), joka vaatii poistamista tutkimuksesta (10 % tai enemmän) 2 ensimmäistä kurssia. Myrkyllisyyttä seurataan jatkuvasti. Jos milloin tahansa > 2 ensimmäisestä 10 koehenkilöstä tai 4 tai useampi ensimmäisestä 15 koehenkilöstä poistetaan toksisuuden vuoksi, kertyminen keskeytetään, kunnes DSMB tarkistaa tutkimuksen turvallisuus- ja tehotiedot. Arvioinnin perusteella DSMB voi joko suositella tutkimuksen lopettamista tai rekrytoinnin aloittamista uudelleen. Medical Monitor on pätevä lääkäri, joka ei liity tähän protokollaan ja on DSMB:n jäsen. Lääketieteellinen monitori voi suorittaa valvontatehtäviä: voi keskustella tutkimusprotokollasta tutkijoiden kanssa, haastatella ihmisiä ja konsultoida muita tutkimuksen ulkopuolisia tutkimuksesta; on valtuudet pysäyttää käynnissä oleva tutkimusprotokolla, poistaa yksittäisiä koehenkilöitä protokollasta ja ryhtyä kaikkiin tarvittaviin toimenpiteisiin ihmisten turvallisuuden ja hyvinvoinnin suojelemiseksi, kunnes Institutional Review Board (IRB) voi arvioida monitorin raportin; ja on velvollinen raportoimaan viipymättä havainnosta ja havainnoista IRB:lle tai muulle nimetylle virkamiehelle/organisaatiolle. Lääketieteellinen monitori on erityisesti velvollinen tarkastelemaan ja raportoimaan kirjallisesti kaikista odottamattomista ongelmista, joihin liittyy riski koehenkilöille tai muille, ja vakavista haittatapahtumista.

Lisäksi osana tietoturvallisuuden seurantasuunnitelmaa opintojohtajat ja NF Consortiumin kliinisen tutkimuksen sairaanhoitajan johtaja tarkastelevat aiheen kelpoisuutta, opintojen edistymistä, turvallisuusasiat, protokollapoikkeamat ja haittatapahtumat. NF Consortium Data Management Center tuottaa kuukausiraportteja tietojen täydellisyyden arvioimiseksi. NF Consortium Operations Centerin ja protokollatiimin välillä järjestetään kuukausittaisia ​​puhelinkokouksia dataongelmien ratkaisemiseksi.

Tämän kokeilun otoskoko perustuu turvallisuus- ja toteutettavuustekijöihin. Turvallisuuteen tarvittavat tiedot perustuvat riski-hyötysuhteeseen, ja toteutettavuuden vuoksi odotamme vähintään 25 %:n tehokkuuden. Turvallisuussyistä koehenkilöt, jotka eivät saavuta vähintään 15 prosentin vähennystä kohdetuumorin tilavuudessa 8 hoitojakson jälkeen, lopetetaan kokeesta, koska todennäköisyys saavuttaa 20 prosentin väheneminen kasvaimen tilavuudessa 12 kuukaudessa on minimaalinen. Turvallisuusanalyysisarja kuvataan ja tehdään yhteenveto tutkimushoidon antamista, lääkeannostusta ja hoitojakson noudattamista koskevien tietojen sekä turvallisuusmuuttujien (esim. haittatapahtumat/vakavat haittatapahtumat). Kaikki tulosten tulosten analyysit perustuvat arvioitaviin aiheisiin. Ottaen huomioon erot PN:n kliinisessä käyttäytymisessä aikuisilla ja lapsilla, aikuisten ja lasten kerros analysoidaan itsenäisesti.