Gemcitabina + carboplatino + nivolumab rispetto a gemcitabina + oxaliplatino + nivolumab in pazienti non idonei al cisplatino con carcinoma uroteliale metastatico

Criterio di inclusione:

Il soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione applicabili per partecipare a questo studio:

• Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali prima della registrazione. NOTA: L'autorizzazione HIPAA può essere inclusa nel consenso informato o ottenuta separatamente.
• Età ≥ 18 anni al momento del consenso.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = 2
• In grado di rispettare il protocollo dello studio, a giudizio dello sperimentatore.
• Carcinoma uroteliale (mUC) (mUC) (M1, stadio IV) istologicamente documentato, localmente avanzato (T4b, qualsiasi N; o qualsiasi T, N 2-3) o metastatico (denominato anche TCC o UCC delle vie urinarie; inclusi pelvi renale, ureteri, vescica urinaria e uretra) I pazienti con istologie miste devono avere un pattern cellulare transitorio dominante. Il carcinoma della vescica localmente avanzato deve essere inoperabile sulla base del coinvolgimento della parete laterale pelvica o dei visceri adiacenti (stadio clinico T4b) o metastasi linfonodali voluminose (N2-N3).
• Malattia misurabile, come definita da RECIST v1.1
• Campioni tumorali rappresentativi fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) (campioni metastatici preferibili ma se non disponibili campioni tumorali primari che sono almeno muscolo-invasivi sono accettabili) in blocchi di paraffina (preferibilmente blocchi) o almeno 15 vetrini non colorati. Se il tessuto d'archivio non è disponibile, i soggetti possono essere presi in considerazione per l'arruolamento caso per caso dopo averne discusso con lo sponsor-ricercatore.
• Nessuna precedente chemioterapia per localmente avanzato inoperabile o mUC. Per i pazienti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia adiuvante/neoadiuvante o radiochemioterapia per carcinoma uroteliale, è necessario un intervallo libero da trattamento > 12 mesi tra l'ultima somministrazione del trattamento e la data della recidiva per essere considerati naive al trattamento nel contesto metastatico.

• Non idoneo al cisplatino come definito da almeno uno dei seguenti:

  • Clearance della creatinina calcolata ≥ 30 (Cockroft-Gault)
  • Performance status ECOG di 2 o superiore
  • Perdita dell'udito audiometrica di grado ≥ 2 CTCAE v4

• Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi. Tutti i laboratori di screening da ottenere entro 28 giorni prima della registrazione:

  • Ematologico:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
    • Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
    • Piastrine ≥ 100 x 10^9/L

  • Renale:

    • Clearance della creatinina calcolata ≥ 30 ml/min (Cockroft-Gault)

  • Epatico:

    • Bilirubina ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) (tranne i soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere una bilirubina totale < 3,0 mg/dL)
    • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 × ULN
    • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 × ULN
• Le donne in età fertile devono avere una gravidanza sierica o urinaria negativa.
• Le donne in età fertile (WOCBP) e i soggetti di sesso maschile devono utilizzare uno o più metodi contraccettivi appropriati come indicato per la sequenza temporale di seguito. I soggetti di sesso maschile non sono tenuti a utilizzare la contraccezione come indicato nel protocollo.

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno dei criteri seguenti non possono partecipare allo studio:

• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Gravidanza o allattamento (NOTA: il latte materno non può essere conservato per un uso futuro mentre la madre è in cura durante lo studio).
• Qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato che, a giudizio del ricercatore del sito, possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, compromettere la capacità del soggetto di ricevere la terapia del protocollo o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio.
• Precedenti tumori maligni attivi nei 3 anni precedenti, ad eccezione dei tumori curabili localmente che sono stati apparentemente curati.
• Soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Possono arruolarsi soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.
• Soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalenti) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
• Trattamento precedente con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint immunitario.
• Neuropatia di grado ≥ 2 (NCI CTCAE versione 4).
• Risultato positivo noto per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per l'acido ribonucleico (RNA) del virus dell'epatite C o per l'anticorpo dell'epatite C (anticorpo HCV) indicante un'infezione acuta o cronica. Non è richiesto il test allo screening.
• Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
• Evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva.
• - Malattie cardiovascolari significative, come malattie cardiache della New York Heart Association (Classe III o superiore), infarto del miocardio entro 3 mesi prima della randomizzazione, aritmie instabili o angina instabile.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra nota (LVEF) < 40% I pazienti con malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfano i criteri di cui sopra o LVEF 40%-50% devono seguire un regime medico stabile che sia ottimizzato secondo l'opinione del curante medico, in consultazione con un cardiologo, se del caso.
• Trapianto di organi solidi o di tessuti, compreso il trapianto di cellule staminali