Studio di fase II dell'inibitore della chinasi dipendente dalla ciclina PD 0332991 in pazienti con cancro

Criterio di inclusione:

- Caratteristiche della malattia:

Tutti i soggetti: tutti i soggetti trattati in base a questo protocollo avranno un cancro istologicamente documentato di uno dei seguenti tipi:

A. Carcinoma mammario metastatico (7 tripli negativi, 23 ER+ dopo che i primi 15 pazienti sono stati arruolati nella coorte non CCND1; in aggiunta 10 HER2+ per la terapia di combinazione trastuzumab e PD0332991) fino a 55 slot di arruolamento totali B. Carcinoma colorettale metastatico che ospita il Mutazione Kras o BRAF (15-30 slot di arruolamento) C. Cancro esofageo e/o gastrico avanzato o metastatico (15-30 slot di arruolamento) D. Tumori a cellule germinali refrattari al cisplatino, non resecabili (15-30 slot di arruolamento) E. Qualsiasi tumore tipo se il tessuto risulta positivo per amplificazione CCND1, mutazione CDK4/6, amplificazione CCND2 O qualsiasi altra alterazione funzionale al checkpoint G1/S. (15-30 slot di iscrizione)

- Requisiti della biopsia: per i soggetti con malattia accessibile suscettibile di biopsia: una biopsia sarà ottenuta prima del trattamento e durante il ciclo 1 (mentre il paziente sta ricevendo il farmaco) per i marcatori molecolari del ciclo cellulare e la sua inibizione.

• I soggetti avranno > 18 anni
• Il soggetto ha una malattia valutabile mediante marcatore tumorale, mezzi fisici o radiologici.
• Il soggetto ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1.
• Il soggetto ha una funzione organica adeguata, definita come segue A. Bilirubina ≤ 1,5 x il limite superiore della norma (ULN) B. Creatinina sierica ≤ 1,5 x UNL o clearance della creatinina calcolata ≥ 60 mL/min, e C. Per i soggetti senza metastasi epatiche : alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN D. Per soggetti con metastasi epatiche: alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi ≤ 5 x ULN
• Tutti i tumori devono risultare positivi per l'espressione di Rb tranne:

A. Tumori mammari metastatici ER positivi (i dati ora mostrano che tutti sono Rb positivi). B. Qualsiasi tipo di tumore se il tessuto risulta positivo per amplificazione CCND1, mutazione CDK4/6, amplificazione CCND2 O qualsiasi altra alterazione funzionale al checkpoint G1/S.

- Il soggetto ha una funzione midollare adeguata, definita come segue: A. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1500/mm3 B. Piastrine > 100.000/mm3 e C. Emoglobina > 9 g/dL

• Il soggetto è in grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e ha firmato il documento di consenso informato.
• I soggetti sessualmente attivi (maschi e femmine) devono utilizzare metodi contraccettivi accettati durante il corso dello studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i del protocollo.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening. Le donne in età fertile sono definite come donne sessualmente mature senza precedente isterectomia o che hanno avuto segni di mestruazioni negli ultimi 12 mesi.
• Tuttavia, le donne che sono state amenorreiche per 12 o più mesi sono ancora considerate potenzialmente fertili se l'amenorrea è probabilmente dovuta a una precedente chemioterapia, antiestrogeni o soppressione ovarica.

Criteri di esclusione

• Il soggetto ha ricevuto chemioterapia citotossica (inclusa la chemioterapia citotossica sperimentale) entro 3 settimane (o nitrosourea o mitomicina C entro 6 settimane) prima della prima dose di PD 0332991. . I pazienti con tumori che sovraesprimono HER2 possono ricevere trastuzumab fino alla data di inizio della terapia e possono continuare a ricevere trastuzumab durante il trattamento con PD0332991.
• - Il soggetto ha ricevuto qualsiasi altro tipo di agente sperimentale entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Il soggetto non si è ripreso da una tossicità clinicamente significativa dovuta a una terapia precedente (vale a dire, ritorno al basale o Grado ≤ 1), ad eccezione della neurotossicità e dell'alopecia.
• Il soggetto ha metastasi cerebrali non trattate o non controllate o evidenza di coinvolgimento leptomeningeo della malattia a meno che il soggetto non abbia un teratoma, nel qual caso potrebbe essere idoneo se tutti gli altri criteri di ammissibilità sono soddisfatti

• Il soggetto ha una malattia intercorrente incontrollata che include, ma non si limita a:

  1. infezione in corso o attiva
  2. diabete mellito
  3. ipertensione
  4. insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, ictus o infarto del miocardio entro 3 mesi
• Il soggetto ha un intervallo QT corretto al basale (QTc) > 470 ms.
• Il soggetto è in stato di gravidanza o allattamento.
• Il soggetto è noto per essere positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Nota:

lo screening dell'HIV al basale non è richiesto

- Il soggetto non è in grado o non vuole rispettare il protocollo dello studio o collaborare pienamente con lo sperimentatore o designato.