Studio farmacocinetico di Omecamtiv Mecarbil nei pazienti con insufficienza cardiaca

Criterio di inclusione:

• Il paziente ha firmato un modulo di consenso informato/scheda informativa per il paziente per questo studio approvato dall'Institutional Review Board (IRB) o dall'Independent Ethics Committee (IEC) governativo
• ≥18 anni al momento del consenso
• Insufficienza cardiaca (HF) per ≥ 3 mesi e classe II o III della New York Heart Association al momento dell'arruolamento
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra < / = 35% dall'ecocardiogramma più recente entro 3 mesi dall'arruolamento. Per i pazienti con terapia di resincronizzazione cardiaca (CRT), la valutazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) per l'idoneità deve essere eseguita almeno 3 mesi dopo l'impianto del dispositivo
• Trattata per scompenso cardiaco con terapia farmacologica ottimale e stabile. In generale, il trattamento ottimale includerà un beta-bloccante e un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) e/o un bloccante del recettore dell'angiotensina (ARB) a dosi dimostrate efficaci negli studi sull'insufficienza cardiaca (HF), a meno che non siano tollerate. La terapia medica stabile è definita come nessuna nuova classe di farmaci per lo scompenso cardiaco introdotta 4 settimane prima dell'arruolamento, sebbene le dosi di tutti i farmaci possano essere aggiustate durante lo studio
• Considerato un candidato idoneo per l'arruolamento nello studio come determinato dai risultati clinici di laboratorio del paziente, dai segni vitali e dagli elettrocardiogrammi (ECG) entro il range normale o se al di fuori del range normale non ritenuto clinicamente significativo secondo il parere dello sperimentatore
• Solo per pazienti di sesso femminile: la paziente è in post-menopausa (≥ 1 anno) o sterilizzata, o se è in età fertile, non sta allattando, il suo test di gravidanza è negativo, non ha intenzione di rimanere incinta nel corso del studio ed entro 1 settimana dopo l'ultima dose di omecamtiv mecarbil, e sta usando metodi altamente efficaci di controllo delle nascite. La donna in postmenopausa è definita come 12 mesi continui di amenorrea spontanea confermata da un risultato sierico dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 mIU/mL, o almeno 6 settimane di ovariectomia bilaterale postoperatoria (con o senza isterectomia) come documentato nell'anamnesi (verificata con una nota operativa, se disponibile)
• Solo per pazienti di sesso maschile: i pazienti di sesso maschile accettano per la durata dello studio e 11 settimane dopo l'ultima dose di omecamtiv mecarbil di utilizzare un preservativo durante i rapporti sessuali con partner di sesso femminile in età fertile e di fare in modo che le partner di sesso femminile utilizzino un ulteriore mezzo efficace di contraccezione (ad es. diaframma più spermicida o contraccettivi orali) o il soggetto di sesso maschile deve accettare di astenersi da rapporti sessuali per la durata dello studio e 11 settimane dopo l'ultima dose di omecamtiv mecarbil.

Criteri di esclusione:

• Ricovero per scompenso cardiaco, sindrome coronarica acuta, infarto del miocardio, rivascolarizzazione coronarica con intervento percutaneo, attacco ischemico transitorio o ictus, aritmia cardiaca entro 6 settimane prima dell'arruolamento o intervento chirurgico maggiore incluso toracico o cardiaco entro 8 settimane prima dell'arruolamento
• Sintomi di angina a riposo o con attività minima (Canadian Cardiovascular Society classe III e IV)
• Stenosi aortica o mitralica grave o cardiopatia valvolare clinicamente significativa che potrebbe portare a correzione chirurgica entro 12 mesi dall'arruolamento
• Cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, miocardite attiva, pericardite costrittiva o cardiopatia congenita clinicamente significativa
• Insufficienza cardiaca insufficienza cardiaca refrattaria, allo stadio terminale definita come soggetti che sono candidati appropriati secondo l'opinione dello sperimentatore per dispositivi di assistenza ventricolare, terapia inotropa continua o assistenza in hospice
• Impianto di CRT entro 3 mesi o defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD) entro 4 settimane prima dell'arruolamento
• Probabilità di ricevere un trapianto di cuore entro 6 mesi dall'arruolamento
• Destinatario di qualsiasi trapianto di organi importanti (p. es., polmone, fegato, cuore, midollo osseo, rene)
• Noto per essere positivo all'antigene di superficie dell'epatite B, al virus dell'epatite C o al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o una diagnosi nota di sindrome da immunodeficienza acquisita
• Storia recente (entro 3 mesi) di abuso di alcol o droghe illecite
• Malattia non cardiovascolare concomitante che dovrebbe ridurre l'aspettativa di vita a meno di 1 anno
• Infusioni endovenose (IV) ambulatoriali programmate di routine per scompenso cardiaco (p. es., inotropi, vasodilatatori [p. es., nesiritide], diuretici) o ultrafiltrazione programmata di routine
• Soggetti in terapia con digossina con un livello plasmatico allo stato stazionario (circa 6 ore dopo la somministrazione) che supera 1,0 ng/mL allo screening
• Terapia antiaritmica cronica, ad eccezione dell'amiodarone
• Attualmente sta assumendo, o ha assunto nei 14 giorni precedenti l'arruolamento, un potente inibitore del citocromo P450 3A4 (CYP3A4)
• Attualmente sta assumendo, o ha assunto nei 28 giorni precedenti l'arruolamento, un potente induttore del CYP3A4
• Precedente trattamento con omecamtiv mecarbil
• Attualmente arruolato o almeno 60 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia maggiore, dal termine della partecipazione ad altri dispositivi sperimentali o sperimentazioni farmacologiche o alla ricezione di altri agenti sperimentali
• Pressione arteriosa sistolica > 150 mm Hg o < 80 mm Hg, o pressione arteriosa diastolica > 95 mm Hg, valutata in due occasioni separate prima dell'arruolamento
• Frequenza cardiaca supina ≥ 100 battiti al minuto dopo 5 minuti di riposo o bradiaritmia sintomatica non trattata entro 1 mese prima dell'arruolamento
• Troponina I allo screening > limite superiore della norma (ULN)
• Bilirubina totale ≥ 1,5 volte ULN, o un'alanina transaminasi (ALT) o un'aspartato transaminasi (AST) ≥ 3 volte ULN
• Velocità di filtrazione glomerulare stimata (VFG) ≤ 30 ml/min/1,73 m2 calcolati dall'equazione Modification of Diet in Renal Disease (MDRD).
• A parere dello Sperimentatore, una condizione che compromette la capacità del soggetto di dare il consenso informato scritto o di rispettare le procedure dello studio