Test dell'aggiunta di M6620 (VX-970, Berzosertib) alla solita chemioterapia e radiazioni per il cancro della testa e del collo

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) confermato istologicamente o citologicamente, compresi i carcinomi dei seni paranasali ma esclusi i carcinomi rinofaringei
• HNSCC clinico in stadio III o IV, secondo l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7th Edition, che non è suscettibile di resezione chirurgica
• È ammissibile il carcinoma del collo di origine primaria sconosciuta (indipendentemente dallo stato HPV/p16).
• Età >= 18 anni; poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di M6620 (VX-970, berzosertib) in combinazione con cisplatino in pazienti < 18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 20 mm (>= 2 cm ) con tecniche convenzionali o come >= 10 mm (>= 1 cm) con tomografia computerizzata a spirale (TC), risonanza magnetica (MRI) o calibri mediante esame clinico
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE clearance della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Gli effetti di M6620 (VX-970, berzosertib) sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo e poiché gli inibitori della risposta al danno del DNA (DDR) così come altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio possono avere un potenziale teratogeno, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera ; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 6 mesi dopo il completamento della somministrazione di M6620 (VX-970, berzosertib)
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Le donne in età fertile sessualmente attive devono essere disposte e in grado di utilizzare forme di contraccezione accettabili dal punto di vista medico per tutta la fase di trattamento dello studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio; gli uomini sessualmente attivi devono essere disposti e in grado di utilizzare forme di contraccezione accettabili dal punto di vista medico durante tutta la fase di trattamento dello studio e per 6 mesi dopo il completamento della somministrazione di M6620 (VX-970, berzosertib)

Criteri di esclusione:

• I pazienti con carcinoma nasofaringeo, carcinoma a cellule squamose della pelle (SCC) e carcinomi delle ghiandole salivari non sono idonei
• Pazienti che ricevono chemioradioterapia adiuvante dopo resezione chirurgica del sito primario della malattia
• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Pazienti in trattamento con tacrolimus o qualsiasi altro immunosoppressore con significativa interazione con il cisplatino
• Paziente che richiede la somministrazione di vaccini vivi
• I pazienti con metastasi cerebrali note dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a M6620 (VX-970, berzosertib) o cisplatino
• Precedente chemioterapia sistemica per il tumore in corso (è consentita una precedente chemioterapia per un altro tumore)
• Ricezione preventiva di radioterapia che comporterebbe la sovrapposizione dei nuovi e vecchi campi di radioterapia

• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a:

  • Infezione in corso o attiva che richiede antibiotici per via endovenosa al momento dell'inizio del trattamento
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (che richiede degenza ospedaliera negli ultimi 6 mesi)
  • Infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi
  • Angina pectoris instabile, aritmia cardiaca
  • Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché M6620 (VX-970, berzosertib) come inibitore della risposta al danno del DNA (DDR) può avere il potenziale per effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con M6620 (VX-970, berzosertib), l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con M6620 (VX-970, berzosertib); questi rischi potenziali possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) con malattia ben controllata, come determinato dalla conta dei CD4 e dalla carica virale, che sono in terapia antiretrovirale che non contiene un forte induttore o inibitore del CYP3A4 sono ammessi al processo; I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione con forti induttori o inibitori del CYP3A4 non sono idonei a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche; i pazienti con HIV scarsamente controllato non sono ammissibili a causa dell'aumentato rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo
• Evidenza clinica o radiografica definitiva di metastasi a distanza o adenopatie al di sotto delle clavicole
• M6620 (VX-970, berzosertib) è metabolizzato principalmente dal CYP3A4; pertanto, la somministrazione concomitante con forti inibitori o induttori del CYP3A4 deve essere evitata; poiché gli elenchi di questi agenti sono in continua evoluzione, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente per un elenco di farmaci di cui evitare o ridurre al minimo l'uso; come parte delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico