Docetaxel con o senza AZD6244 nel melanoma (DOC-MEK)

Criterio di inclusione:

• Età >/= 16 anni
• In grado di fornire prove da un laboratorio accreditato dello stato BRAF wt per il loro melanoma o accertamento dello stato BRAF wt da un campione di melanoma fornito per l'analisi mutazionale a Oxford.
• Stadio 3 o 4 non resecabile, melanoma primario cutaneo istologicamente provato o sconosciuto
• Almeno 1 lesione, non precedentemente irradiata, che può essere accuratamente misurata su TC o RM come definito dai criteri RECIST modificati
• Punteggio delle prestazioni ECOG pari a 0 o 1.
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
• - Il paziente è disposto a dare il consenso allo studio principale e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, comprese le visite di follow-up programmate e gli esami.
• Indici ematologici e biochimici compresi negli intervalli indicati di seguito. Valore del test di laboratorio richiesto Emoglobina (Hb) >10g/dL Conta dei globuli bianchi (WBC) > 3x109/L Conta piastrinica > 100.000/μL Conta assoluta dei neutrofili > 1,5x109/L; Bilirubina sierica ≤ 1,2 x ULN AST (SGOT) o ALT ≤ 2,5 x ULN LDH ≤ 2 x ULN Clearance della creatinina (Cockcroft-Gault) >50 ml/min

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi terapia antitumorale (compresa la radioterapia e la partecipazione ad altri studi clinici) entro 28 giorni prima del Giorno 1.
• Pregressi agenti che danneggiano il DNA o chemioterapia citotossica per il melanoma metastatico.
• Qualsiasi tossicità irrisolta da precedente terapia antitumorale superiore al grado 2 CTCAE.
• Donne in gravidanza o allattamento. Le pazienti di sesso femminile devono avere un test di gravidanza urinario o sierico negativo o avere evidenza di stato post-menopausale (definito come assenza di mestruazioni per > 12 mesi, ofrectomia bilaterale o isterectomia).
• Neuropatia periferica di grado ≥2 all'ingresso nello studio.
• Pazienti con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare adeguate misure contraccettive per la durata dello studio (pazienti sia maschi che femmine)
• Reazioni note di ipersensibilità grave al docetaxel o ad altri farmaci formulati in polisorbato 80
• Melanoma maligno oculare o della mucosa
• Un altro tumore maligno attivo negli ultimi cinque anni.
• Evidenza di metastasi cerebrali, a meno che metastasi cerebrali trattate con resezione chirurgica/radiochirurgia stereotassica senza evidenza di recidiva alla risonanza magnetica cerebrale, o metastasi cerebrali trattate e stabile senza trattamento, compresi gli steroidi, per 3 mesi.
• Principali condizioni mediche clinicamente significative e non controllate: come infezione attiva, diatesi emorragica.
• Pazienti noti per essere sierologicamente positivi per l'epatite B, l'epatite C o l'HIV.
• Condizioni cardiache, inclusa ipertensione non controllata (BP>160/100 nonostante il trattamento), insufficienza cardiaca di classe NYHA 2 o superiore, cardiomiopatia pregressa o in corso, infarto miocardico entro 6 mesi o angina che richieda terapia con nitrati più di una volta alla settimana.
• Precedente trattamento con inibitori di EGFR, ras, raf o MEK.
• Incapacità di deglutire le capsule, nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche (p. es., malattia infiammatoria intestinale) o resezione intestinale significativa che precluderebbe un assorbimento adeguato.
• Assunzione di farmaci che inducono o inibiscono significativamente il CYP3A4.