Relazione dose-effetto di IL-2 a basso dosaggio nel diabete di tipo 1 (DF-IL2)

Fondamento logico:

Il diabete di tipo 1 (T1D) deriva da una distruzione autoimmune delle cellule beta-pancreatiche che le cellule T regolatorie (Treg) non riescono a controllare. Ciò è in parte dovuto a un deficit nella produzione o nella risposta all'interleuchina 2 (IL-2). Questa citochina è essenziale per lo sviluppo, la sopravvivenza e la funzione di Treg. È importante sottolineare che, mentre IL-2 contribuisce anche all'attivazione delle cellule T effettrici (Teff), la soglia di trasduzione del segnale del recettore IL-2/IL-2 è molto più bassa per Treg rispetto a Teff. Pertanto IL-2 a basso dosaggio potrebbe essere uno specifico induttore/stimolatore di Treg.

I ricercatori hanno poi recentemente dimostrato che IL-2 a basse dosi potrebbe curare il diabete di recente insorgenza nei topi NOD che sviluppano diabete spontaneo considerato il miglior modello di T1D umano. Un trattamento di 5 giorni con IL-2 potrebbe curare oltre il 30% dei topi rispetto allo 0% dei controlli.

Con queste premesse, i ricercatori propongono di esplorare se l'induzione di Treg potrebbe essere ottenuta in pazienti che potrebbero avere un deficit nella produzione o nella risposta a IL-2. La definizione della relazione dose-effetto di IL-2 a basso dosaggio per l'induzione di Treg ottimizzerà il rapporto rischio-beneficio per IL-2 nel T1D.

Obiettivo principale:

Definire la relazione dose-effetto di IL-2 a basso dosaggio per l'induzione di Treg in pazienti con diabete di recente insorgenza

Criteri di valutazione:

• Efficacia Variazione cinetica delle proporzioni di Treg all'interno delle cellule T CD4+ nel sangue periferico dal Giorno+0 al Giorno+60.
• Tolleranza Valutazione mediante esami clinici, test di laboratorio e monitoraggio degli effetti collaterali. Il criterio per terminare lo studio sarà il verificarsi di un grave effetto collaterale inaspettato nel mese successivo alla prima somministrazione di IL-2 in almeno 2 pazienti.

Piano di studio:

Dopo l'inclusione (Day0), il paziente riceve un ciclo di 5 giorni di IL-2 o placebo. I pazienti sono randomizzati in 4 bracci che ricevono un placebo o dosi di IL-2 di 0,33 - 1 o 3 milioni di UI/giorno. Il follow-up di laboratorio dei sottogruppi di cellule T del sangue periferico sarà eseguito dal G0 al G6 (giornalmente), G15, G22 e G60 mediante immunofenotipizzazione e trascrittomica.

La tolleranza sarà valutata a G0-6, D15, D22 e D60.

Metodologia:

Studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo, con 4 gruppi paralleli. I pazienti avranno T1D di origine autoimmune attestato dalla presenza di autoanticorpi (almeno uno tra: anti-isolotto, anti-GAD, anti-IA2 o anti-ZnT8), con una diagnosi inferiore o uguale a 24 mesi.

Durata dello studio:

Durata dello studio = 9 mesi Partecipazione del paziente = 2 mesi Periodo di inclusione = 6 mesi