Studio sulla sicurezza e l'efficacia di PRI-724 in soggetti con neoplasie mieloidi avanzate

Criterio di inclusione

1. Pazienti di età pari o superiore a 18 anni
2. Parte I: Pazienti con una delle seguenti condizioni provate istologicamente o citologicamente: AML recidivante/refrattaria, MDS recidivante/refrattaria o LMC avanzata in AP o BP (cioè pazienti del gruppo acuto).
3. Parte II: Pazienti con una delle seguenti condizioni documentate: LMC in CP con cromosoma Philadelphia (Ph) positivo (mediante citogenetica) o BCR-ABL1 positivo mediante ibridazione fluorescente in situ [FISH] o PCR), nonché resistente ad almeno 2 inibitori della tirosina chinasi (TKI) approvati dalla FDA; o una neoplasia mieloproliferativa che include: PMF e mielofibrosi secondaria a policitemia vera (PV) e trombocitemia essenziale (ET) mielofibrosi (MF) (con malattia a rischio intermedio-1, intermedio-2 o ad alto rischio secondo l'International Working Group [IWG] prognostico sistema di punteggio) (ovvero, pazienti del gruppo non acuto).

4. Parte III:

   • Braccio A: pazienti con AML di età pari o superiore a 65 anni con malattia refrattaria o recidivante o che non hanno ricevuto una terapia precedente ma non sono idonei a ricevere chemioterapia intensiva di prima linea (ovvero pazienti del gruppo acuto);
   • Braccio B: Pazienti con LMC in AP o BP, di nuova diagnosi o con fallimento della terapia con TKI (cioè pazienti del gruppo acuto);
   • Braccio C: pazienti con LMC in CP dopo fallimento di 2 TKI approvati dalla FDA (ovvero pazienti del gruppo non acuto)
5. Performance status 0-2 della scala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).
6. I pazienti devono aver interrotto tutte le precedenti terapie per la leucemia, ad eccezione dell'idrossiurea, per 1 settimana prima di entrare in questo studio e essersi ripresi dagli effetti tossici di quella terapia

7. Adeguata funzione d'organo come definita da:

   • Creatinina sierica ≤ 2,0 mg/dL o clearance della creatinina calcolata ≥60 ml/min
   • Bilirubina totale ≤2 x ULN (≤5 x ULN se considerata dovuta a sindrome di Gilbert o emolisi)
   • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤3xULN
8. I pazienti devono firmare un consenso informato indicando che sono a conoscenza della natura sperimentale di questo studio.
9. Le donne in età fertile e gli uomini dovrebbero praticare metodi contraccettivi efficaci. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana entro 7 giorni prima dell'inizio del PRI 724.

Criteri di esclusione

1. Pazienti che ricevono altri agenti sperimentali
2. Pazienti in gravidanza o in allattamento
3. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti di PRI-724
4. Intervallo QTcF pretrattamento >470 msec (femmine) o >450 msec (maschi)
5. Epatite attiva nota B, epatite C
6. Disturbo medico grave non controllato o infezione sistemica attiva o condizione medica attuale instabile o scompensata, che rende indesiderabile o non sicuro per il paziente partecipare allo studio, tra cui: New York Heart Association (NYHA) Classe 3 o 4, infarto del miocardio entro 3 mesi, angina incontrollata entro 3 mesi, storia di aritmia ventricolare clinicamente significativa, diabete mellito con chetoacidosi o broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) che richieda il ricovero in ospedale nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento con PRI-724.
7. Qualsiasi altra condizione, inclusa la malattia mentale o l'abuso di sostanze ritenute dallo sperimentatore suscettibili di interferire con la capacità di un paziente di firmare il consenso informato, cooperare e partecipare allo studio
8. Pazienti che assumono anticoagulanti a dose piena o qualsiasi dose di warfarin; sono ammessi i pazienti in dose profilattica di eparina a basso peso molecolare o non frazionata.
9. I pazienti che hanno dimostrato intolleranza a dasatinib 100 mg al giorno non saranno idonei per la Parte III/Braccio B o C dello studio.