Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie von PRI-724 bei Patienten mit fortgeschrittenen myeloischen Malignomen

Einschlusskriterien

1. Patienten ab 18 Jahren
2. Teil I: Patienten mit einem der folgenden histologisch oder zytologisch nachgewiesenen Zustände: rezidivierende/refraktäre AML, rezidivierende/refraktäre MDS oder fortgeschrittene CML bei AP oder BP (d. h. Patienten der akuten Gruppe).
3. Teil II: Patienten mit einer der folgenden dokumentierten Erkrankungen: CML bei CP, die Philadelphia-Chromosom (Ph)-positiv ist (durch Zytogenetik) oder BCR-ABL1-positiv durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung [FISH] oder PCR), sowie resistent gegen mindestens 2 von der FDA zugelassene Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs); oder eine myeloproliferative Neoplasie, die Folgendes umfasst: PMF und Myelofibrose sekundär zu Polycythaemia vera (PV) und essentieller Thrombozythämie (ET) Myelofibrose (MF) (mit Intermediär-1-, Intermediär-2- oder Hochrisikoerkrankung gemäß der Prognose der International Working Group [IWG]. Scoring-System) (d. h. Patienten der Nicht-Akut-Gruppe).

4. Teil III:

   • Arm A: Patienten mit AML, die 65 Jahre oder älter sind und eine refraktäre oder rezidivierende Erkrankung haben oder die keine vorherige Therapie erhalten haben, aber nicht für eine intensive Erstlinien-Chemotherapie in Frage kommen (d. h. Patienten der akuten Gruppe);
   • Arm B: Patienten mit CML bei AP oder BP, entweder neu diagnostiziert oder ohne TKI-Therapie (d. h. Patienten der akuten Gruppe);
   • Arm C: Patienten mit CML in CP nach Versagen von 2 von der FDA zugelassenen TKIs (d. h. Patienten der nicht-akuten Gruppe)
5. Leistungsstatus 0–2 der Skala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
6. Die Patienten müssen 1 Woche vor Beginn dieser Studie von allen vorherigen Leukämietherapien mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff abgesetzt worden sein und sich von den toxischen Wirkungen dieser Therapie erholt haben

7. Angemessene Organfunktion im Sinne von:

   • Serum-Kreatinin ≤ 2,0 mg/dl oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min
   • Gesamtbilirubin ≤ 2 x ULN (≤ 5 x ULN, falls aufgrund Gilbert-Syndrom oder Hämolyse in Betracht gezogen)
   • Alaninaminotransferase (ALT) ≤3xULN
8. Die Patienten müssen eine Einverständniserklärung unterzeichnen, aus der hervorgeht, dass sie sich des Forschungscharakters dieser Studie bewusst sind.
9. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer sollten wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der PRI 724 einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente Einheiten humanes Choriongonadotropin) haben.

Ausschlusskriterien

1. Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
2. Schwangere oder stillende Patientinnen
3. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von PRI-724
4. QTcF-Intervall vor der Behandlung > 470 ms (Frauen) oder > 450 ms (Männer)
5. Bekannte aktive Hepatitis B, Hepatitis C
6. Schwerwiegende unkontrollierte medizinische Störung oder aktive systemische Infektion oder aktueller instabiler oder dekompensierter medizinischer Zustand, der es für den Patienten unerwünscht oder unsicher macht, an der Studie teilzunehmen, einschließlich: New York Heart Association (NYHA) Klasse 3 oder 4, Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten, unkontrollierte Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten, Vorgeschichte von klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmie, Diabetes mellitus mit Ketoazidose oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), die einen Krankenhausaufenthalt in 6 Monaten vor Beginn der Behandlung mit PRI-724 erfordert.
7. Jeder andere Zustand, einschließlich psychischer Erkrankungen oder Drogenmissbrauch, der nach Ansicht des Prüfarztes wahrscheinlich die Fähigkeit eines Patienten beeinträchtigt, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen, zu kooperieren und an der Studie teilzunehmen
8. Patienten, die Antikoagulanzien in voller Dosis oder eine beliebige Dosis Warfarin einnehmen; Patienten mit prophylaktischer Dosis von niedermolekularem oder unfraktioniertem Heparin sind erlaubt.
9. Patienten, die eine Unverträglichkeit gegenüber Dasatinib 100 mg täglich gezeigt haben, kommen nicht für Teil III/Arm B oder C der Studie infrage.