Uno studio che confronta AZD2014 vs Everolimus in pazienti con carcinoma renale metastatico (ZEBRA)

Criterio di inclusione:

1. Carcinoma a cellule renali confermato istopatologicamente con metastasi misurabili all'imaging TC/MRI. È richiesto solo un componente di cella trasparente.
2. Malattia progressiva radiologica sulla terapia mirata VEGF (RECIST v1.1). L'esposizione a più di una linea di terapia mirata contro il VEGF è accettabile. È accettabile un trattamento precedente con interferone iniziale o IL-2 o altro agente sperimentale (ad eccezione dei farmaci mirati specificamente a mTOR).
3. Evidenza di malattia misurabile (ossia, ≥1 massa tumorale maligna che può essere accuratamente misurata in almeno 1 dimensione ≥ 20 mm con la tomografia computerizzata convenzionale [TC] o la risonanza magnetica [MRI], o ≥10 mm (ad eccezione dei linfonodi che deve avere l'asse corto ≥ 15 mm) con scansione TC spirale utilizzando un algoritmo di ricostruzione contigua di 5 mm o inferiore). Lesioni ossee, ascite, carcinomatosi peritoneale o lesioni miliari, versamenti pleurici o pericardici, linfangite della pelle o del polmone, lesioni cistiche o lesioni irradiate non sono considerate misurabili.

4. Funzione organica adeguata come definita dai seguenti criteri:

   1. Bilirubina sierica totale ≤1,5 ​​x ULN (pazienti con malattia di Gilbert esenti),
   2. Transaminasi sieriche ≤3,0 x ULN (x5 in presenza di metastasi epatiche).
   3. Creatinina sierica ≤ 2 x ULN o Cockcroft e Gault >30 ml/min
   4. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/L senza supporto del fattore di crescita,
   5. Piastrine ≥ 100 x 109/L
5. Documento di consenso informato firmato e datato indicante che il paziente è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti della sperimentazione prima dell'arruolamento.
6. Disponibilità e capacità di rispettare visite programmate, piani di trattamento e test di laboratorio e altre procedure di studio
7. Performance status ECOG di 0, 1 o 2.
8. Aspettativa di vita >12 settimane
9. Almeno 14 giorni dalla fine del precedente trattamento sistemico (sunitinib, pazopanib, sorafenib), radioterapia o procedura chirurgica con risoluzione di tutta la tossicità correlata al trattamento al grado NCI CTCAE versione 4.0 ≤1 o ritorno al basale ad eccezione di alopecia o ipotiroidismo. Dovrebbe esistere un intervallo di 21 giorni tra bevacizumab e terapia con interferone.
10. Glicemia a digiuno ≤8mmol/l e HbA1C ≤7%
11. Età ≥18 anni

Criteri di esclusione:

1. Precedente esposizione agli inibitori mTOR per carcinoma renale metastatico.
2. Donne in età fertile. La definizione di potenziale fertile: donne tra menarca e menopausa che non sono state sterilizzate permanentemente o chirurgicamente e capaci di procreare. Le pazienti di sesso femminile devono essere chirurgicamente sterili o essere in postmenopausa, o devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante il periodo di terapia. La definizione di contraccezione efficace si baserà sul giudizio del ricercatore principale o di un collaboratore designato. I pazienti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o accettare di utilizzare una contraccezione efficace.
3. Donne incinte e che allattano.
4. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche, o anomalie di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, darebbero un eccesso di rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco oggetto dello studio, o che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inappropriato per l'ingresso in questo studio. Nello specifico sono controindicate le seguenti indicazioni: Intolleranza ereditaria al galattosio, malassorbimento di glucosio/galattosio e carenza di lattosio
5. Metastasi cerebrali o meningee clinicamente sintomatiche non trattate. I pazienti con evidenza di metastasi cerebrali clinicamente stabili sono ammissibili a condizione che non richiedano corticosteroidi.
6. Qualsiasi evidenza di malattie gravi o incontrollate, ad esempio malattie respiratorie, epatiche o renali instabili o non compensate.
7. Evidenza di malattia polmonare fibrotica interstiziale (malattia polmonare bilaterale, diffusa, parenchimale).
8. Tossicità irrisolta ≥ CTCAE v.4.0 grado 2 (eccetto alopecia e ipotiroidismo) da precedente terapia antitumorale.
9. Storia di altri tumori maligni (ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose adeguatamente trattato o del carcinoma in situ o del carcinoma prostatico localizzato controllato) entro 5 anni, a meno che il paziente non sia libero da malattia da 2 anni e vi sia una diagnosi tissutale del tumore primario di interesse da una lesione bersaglio.
10. Diabete mellito non controllato o iperlipidemia (> grado 1)
11. Trattamento con un farmaco sperimentale (esclusi i TKI VEGF come pazopanib/tivozanib) entro 21 giorni prima della prima dose di terapia. Se il farmaco sperimentale è un VEGF TKI, allora con 14 giorni prima della prima dose di terapia

12. Pazienti che hanno subito una delle seguenti procedure o condizioni attualmente o nei 12 mesi precedenti:

    1. Innesto di bypass coronarico
    2. Angioplastica
    3. Stent vascolare
    4. Infarto miocardico
    5. Angina pectoris
    6. Insufficienza cardiaca congestizia grado New York Heart Association ≥2
    7. Aritmie ventricolari che richiedono una terapia continua
    8. Aritmie sopraventricolari inclusa la fibrillazione atriale, che sono incontrollate
    9. Ictus emorragico o trombotico, inclusi attacchi ischemici transitori o
    10. Qualsiasi altra emorragia del sistema nervoso centrale
13. QTcF medio a riposo ≥470 msec come da lettura locale
14. ECHO anormale al basale (frazione di eiezione ventricolare sinistra [LVEF] <50%
15. Immunodeficienza ereditaria o acquisita nota
16. Infezione attiva nota da epatite B o C o HIV noto.
17. Altre terapie antitumorali concomitanti (compresi gli agonisti LHRH) ad eccezione degli steroidi
18. Pregresso trapianto di midollo osseo
19. Età <18 anni
20. Qualsiasi fattore di crescita emopoietico (p. es., G-CSF, GM-CSF) entro 2 settimane prima di ricevere il farmaco in studio