Um estudo comparando AZD2014 vs Everolimus em pacientes com câncer renal metastático (ZEBRA)

Critério de inclusão:

1. Carcinoma de células renais confirmado histopatologicamente com metástases mensuráveis ​​em imagens de TC/MRI. Apenas um componente de célula transparente é necessário.
2. Doença progressiva radiológica na terapia direcionada de VEGF (RECIST v1.1). A exposição a mais de uma linha de terapia direcionada ao VEGF é aceitável. O tratamento prévio com interferon inicial ou IL-2 ou outro agente experimental é aceitável (com exceção de medicamentos direcionados especificamente para mTOR).
3. Evidência de doença mensurável (ou seja, ≥1 massa tumoral maligna que pode ser medida com precisão em pelo menos 1 dimensão ≥ 20 mm com tomografia computadorizada convencional [TC] ou ressonância magnética [MRI] ou ≥10 mm (exceto linfonodos que deve ter eixo curto ≥ 15 mm) com tomografia computadorizada espiral usando um algoritmo de reconstrução contígua de 5 mm ou menor). Lesões ósseas, ascite, carcinomatose peritoneal ou lesões miliares, derrames pleurais ou pericárdicos, linfangites da pele ou pulmão, lesões císticas ou lesões irradiadas não são consideradas mensuráveis.

4. Função adequada do órgão, conforme definido pelos seguintes critérios:

   1. Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​x LSN (pacientes com doença de Gilbert isentos),
   2. Transaminases séricas ≤3,0 x LSN (x5 na presença de metástase hepática).
   3. Creatinina sérica ≤ 2 x LSN ou Cockcroft and Gault >30ml/min
   4. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/L sem suporte de fator de crescimento,
   5. Plaquetas ≥ 100 x 109/L
5. Documento de consentimento informado assinado e datado indicando que o paciente foi informado de todos os aspectos pertinentes do estudo antes da inscrição.
6. Vontade e capacidade de cumprir consultas agendadas, planos de tratamento e exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo
7. Status de desempenho ECOG de 0, 1 ou 2.
8. Esperança de vida > 12 semanas
9. Pelo menos 14 dias desde o final do tratamento sistêmico anterior (sunitinibe, pazopanibe, sorafenibe), radioterapia ou procedimento cirúrgico com resolução de toda a toxicidade relacionada ao tratamento para NCI CTCAE Versão 4.0 grau ≤1 ou de volta à linha de base, exceto para alopecia ou hipotireoidismo. Deve haver um intervalo de 21 dias entre a terapia com bevacizumabe e interferon.
10. Glicemia em jejum ≤8mmol/l e HbA1C ≤7%
11. Idade ≥18 anos

Critério de exclusão:

1. Exposição prévia a inibidores de mTOR para câncer renal metastático.
2. Mulheres com potencial para engravidar. A definição de potencial para engravidar: mulheres entre a menarca e a menopausa que não foram permanentemente ou cirurgicamente esterilizadas e capazes de procriar. Pacientes do sexo feminino devem ser cirurgicamente estéreis ou estar na pós-menopausa, ou devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante o período de terapia. A definição de contracepção eficaz será baseada no julgamento do investigador principal ou de um associado designado. Pacientes do sexo masculino devem ser cirurgicamente estéreis ou concordar em usar métodos contraceptivos eficazes.
3. Mulheres grávidas e lactantes.
4. Outra condição médica ou psiquiátrica grave, aguda ou crônica, ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, transmitiria risco excessivo associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo ou que, na opinião do investigador, tornaria o paciente inapropriado para entrar neste estudo. Especificamente, as seguintes indicações são contraindicadas: intolerância hereditária à galacto, má absorção de glicose/galactose e deficiência de lactose
5. Metástases cerebrais ou meníngeas clinicamente sintomáticas não tratadas. Pacientes com evidência de metástases cerebrais clinicamente estáveis ​​são elegíveis, desde que não necessitem de corticosteroides.
6. Qualquer evidência de doença grave ou não controlada, por exemplo, doença respiratória, hepática ou renal instável ou descompensada.
7. Evidência de doença pulmonar fibrótica intersticial (doença pulmonar bilateral, difusa e parenquimatosa).
8. Toxicidade não resolvida ≥ CTCAE v.4.0 grau 2 (exceto alopecia e hipotireoidismo) de terapia anti-câncer anterior.
9. História de outras malignidades (exceto para carcinoma basocelular ou escamoso adequadamente tratado ou carcinoma in situ ou câncer de próstata controlado localizado) dentro de 5 anos, a menos que o paciente esteja livre de doença por 2 anos e haja um diagnóstico tecidual do câncer primário de interesse de uma lesão-alvo.
10. Diabetes mellitus não controlado ou hiperlipidemia (> grau 1)
11. Tratamento com um medicamento experimental (não incluindo VEGF TKIs como pazopanibe/tivozanibe) dentro de 21 dias antes da primeira dose da terapia. Se o medicamento experimental for um VEGF TKI, então com 14 dias antes da primeira dose da terapia

12. Pacientes que passaram por qualquer um dos seguintes procedimentos ou condições atualmente ou nos últimos 12 meses:

    1. Ponte de safena
    2. Angioplastia
    3. stent vascular
    4. Infarto do miocárdio
    5. Angina de peito
    6. Insuficiência cardíaca congestiva grau ≥2 da New York Heart Association
    7. Arritmias ventriculares que requerem terapia contínua
    8. Arritmias supraventriculares, incluindo fibrilação atrial, que são descontroladas
    9. AVC hemorrágico ou trombótico, incluindo ataques isquêmicos transitórios ou
    10. Qualquer outro sangramento do sistema nervoso central
13. QTcF médio em repouso ≥470 ms de acordo com a leitura local
14. ECO anormal na linha de base (fração de ejeção do ventrículo esquerdo [LVEF] <50%
15. Imunodeficiência hereditária ou adquirida conhecida
16. Infecção ativa conhecida por hepatite B ou C ou HIV conhecido.
17. Outra terapia anticancerígena concomitante (incluindo agonistas de LHRH), exceto esteróides
18. Transplante de medula óssea anterior
19. Idade <18 anos
20. Qualquer fator de crescimento hematopoiético (por exemplo, G-CSF, GM-CSF) dentro de 2 semanas antes de receber o medicamento do estudo