Studie porovnávající AZD2014 vs. Everolimus u pacientů s metastatickým karcinomem ledvin (ZEBRA)

Kritéria pro zařazení:

1. Histopatologicky potvrzený renální karcinom s měřitelnými metastázami na CT/MRI zobrazení. Vyžaduje se pouze složka čisté buňky.
2. Radiologické progresivní onemocnění při cílené terapii VEGF (RECIST v1.1). Vystavení více než jedné řadě cílené terapie VEGF je přijatelné. Předchozí léčba počátečním interferonem nebo IL-2 nebo jiným experimentálním činidlem je přijatelná (s výjimkou léků specificky zaměřených na mTOR).
3. Důkaz měřitelného onemocnění (tj. ≥1 maligní nádorová hmota, kterou lze přesně změřit alespoň v 1 rozměru ≥ 20 mm pomocí konvenční počítačové tomografie [CT] nebo magnetické rezonance [MRI], nebo ≥10 mm (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥ 15 mm) se spirálním CT skenem s použitím 5 mm nebo menšího souvislého rekonstrukčního algoritmu). Kostní léze, ascites, peritoneální karcinomatóza nebo miliární léze, pleurální nebo perikardiální výpotky, lymfangitida kůže nebo plic, cystické léze nebo ozařované léze se nepovažují za měřitelné.

4. Přiměřená funkce orgánů definovaná podle následujících kritérií:

   1. Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (pacienti s Gilbertovou chorobou osvobozeni),
   2. Sérové ​​transaminázy ≤3,0 x ULN (x5 v přítomnosti jaterních metastáz).
   3. Sérový kreatinin ≤ 2 x ULN nebo Cockcroft a Gault > 30 ml/min
   4. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109/l bez podpory růstovým faktorem,
   5. Krevní destičky ≥ 100 x 109/l
5. Podepsaný a datovaný dokument informovaného souhlasu, který uvádí, že pacient byl před zařazením informován o všech příslušných aspektech studie.
6. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plány léčby a laboratorní testy a další studijní postupy
7. Stav výkonu ECOG 0, 1 nebo 2.
8. Předpokládaná délka života > 12 týdnů
9. Nejméně 14 dní od ukončení předchozí systémové léčby (sunitinib, pazopanib, sorafenib), radioterapie nebo chirurgického zákroku s vyřešením všech toxicit souvisejících s léčbou na stupeň ≤1 podle NCI CTCAE verze 4.0 nebo zpět na výchozí hodnotu s výjimkou alopecie nebo hypotyreózy. Mezi léčbou bevacizumabem a interferonem by měl existovat 21denní odstup.
10. Hladina cukru v krvi nalačno ≤ 8 mmol/l a HbA1C ≤ 7 %
11. Věk ≥18 let

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí expozice inhibitorům mTOR pro metastatický karcinom ledvin.
2. Ženy ve fertilním věku. Definice fertilního potenciálu: ženy mezi menarché a menopauzou, které nebyly trvale ani chirurgicky sterilizovány a schopné plodit. Pacientky musí být chirurgicky sterilní nebo postmenopauzální nebo musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během období léčby. Definice účinné antikoncepce bude založena na úsudku hlavního zkoušejícího nebo určeného spolupracovníka. Muži musí být chirurgicky sterilní nebo musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce.
3. Těhotné a kojící ženy.
4. Jiný vážný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormální stav, který by podle úsudku zkoušejícího způsobil nadměrné riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léku ve studii, nebo které by podle úsudku zkoušejícího způsobily, že by byl pacient nevhodný pro vstup do tohoto studia. Konkrétně jsou kontraindikovány následující indikace: dědičná galaktointolerance, malabsorpce glukózy/galaktózy a nedostatek laktózy
5. Neléčené klinicky symptomatické mozkové nebo meningeální metastázy. Pacienti s prokázanými klinicky stabilními mozkovými metastázami jsou způsobilí za předpokladu, že nepotřebují kortikosteroidy.
6. Jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných onemocnění, např. nestabilní nebo nekompenzované onemocnění dýchacích cest, jater nebo ledvin.
7. Průkaz intersticiální fibrotické plicní choroby (bilaterální, difuzní, parenchymální plicní onemocnění).
8. Nevyřešená toxicita ≥ CTCAE v.4.0 stupeň 2 (kromě alopecie a hypotyreózy) z předchozí protinádorové léčby.
9. Anamnéza jiných malignit (s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu nebo karcinomu in situ nebo lokalizovaného kontrolovaného karcinomu prostaty) do 5 let, pokud pacient nebyl 2 roky bez onemocnění a existuje tkáňová diagnóza primárního karcinomu zájmu z cílové léze.
10. Nekontrolovaný diabetes mellitus nebo hyperlipidémie (> stupeň 1)
11. Léčba hodnoceným lékem (nezahrnujícím VEGF TKI, jako je pazopanib/tivozanib) během 21 dnů před první dávkou léčby. Pokud je hodnoceným lékem VEGF TKI, pak 14 dní před první dávkou terapie

12. Pacienti, kteří v současnosti nebo v předchozích 12 měsících prodělali některý z následujících postupů nebo stavů:

    1. Bypass koronární tepny
    2. Angioplastika
    3. Cévní stent
    4. Infarkt myokardu
    5. Angina pectoris
    6. Městnavé srdeční selhání stupeň newyorské srdeční asociace ≥2
    7. Komorové arytmie vyžadující nepřetržitou léčbu
    8. Supraventrikulární arytmie včetně fibrilace síní, které jsou nekontrolované
    9. Hemoragická nebo trombotická mrtvice, včetně tranzitorních ischemických ataků popř
    10. Jakékoli jiné krvácení do centrálního nervového systému
13. Střední klidové QTcF ≥470 ms podle místního měření
14. Abnormální ECHO na začátku (ejekční frakce levé komory [LVEF] < 50 %
15. Známá dědičná nebo získaná imunodeficience
16. Známá aktivní hepatitida B nebo C nebo známý HIV.
17. Jiná souběžná protinádorová léčba (včetně agonistů LHRH) kromě steroidů
18. Předchozí transplantace kostní dřeně
19. Věk <18 let
20. Jakékoli hemopoetické růstové faktory (např. G-CSF, GM-CSF) během 2 týdnů před podáním studovaného léku