Ixazomib (MLN9708) nel trattamento di pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di AML recidivante o refrattaria di qualsiasi sottotipo franco-americano britannico (FAB) ad eccezione della mutazione genetica M3 e NPM1 rilevata mediante analisi molecolare; I pazienti con LMA trattati a Stanford hanno lo stato della mutazione molecolare NPM1 controllato di routine al momento della diagnosi in un laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendment)
• Pazienti maschi o femmine e nessuna restrizione etnica
• Pazienti non disposti o ritenuti non idonei dal punto di vista medico o resistenti alla chemioterapia di induzione intensiva standard; i pazienti che non sono idonei dal punto di vista medico saranno determinati dall'ematologo primario curante e dal ricercatore principale (inclusa, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, la valutazione delle comorbilità, la risposta e le complicanze alla precedente strategia di trattamento della LMA)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 2
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

• Pazienti di sesso femminile che:

  • Sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
  • Sono chirurgicamente sterili, OPPURE
  • Se sono in età fertile, accetti di praticare 2 metodi contraccettivi efficaci, contemporaneamente, dal momento della firma del modulo di consenso informato fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio, E
  • Deve inoltre aderire alle linee guida di qualsiasi programma di prevenzione della gravidanza specifico per il trattamento, se applicabile, OPPURE
  • Accettare di praticare la vera astinenza quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto; (l'astinenza periodica [p. es., calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili)

• I pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ossia, stato post-vasectomia), devono accettare una delle seguenti condizioni:

  • Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, OPPURE
  • Deve inoltre aderire alle linee guida di qualsiasi programma di prevenzione della gravidanza specifico per il trattamento, se applicabile, OPPURE
  • Accettare di praticare la vera astinenza quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto; (l'astinenza periodica (p. es., calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili)
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x il limite superiore del range normale (ULN)
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 x ULN
• Clearance della creatinina calcolata ≥ 30 ml/min

Criteri di esclusione:

• Paziente di sesso femminile che sta allattando o ha un test di gravidanza su siero positivo durante il periodo di screening
• Chirurgia maggiore entro 14 giorni prima dell'arruolamento
• Radioterapia entro 14 giorni prima dell'arruolamento; se il campo interessato è piccolo, 7 giorni saranno considerati un intervallo sufficiente tra il trattamento e la somministrazione di MLN9708
• Coinvolgimento noto attivo e incontrollato del sistema nervoso centrale (SNC) della leucemia (non è necessario eseguire una puntura lombare come parte dello screening)
• Avere una significativa infezione incontrollata infezione attiva
• Avere altre gravi malattie concomitanti o gravi disfunzioni d'organo che coinvolgono il cuore, i reni, il fegato o altri sistemi di organi che possono esporre il paziente a un rischio eccessivo di sottoporsi a trattamento tra cui ipertensione non controllata, aritmie cardiache non controllate, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina instabile o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi
• Trattamento sistemico, entro 14 giorni prima della prima dose di MLN9708, con forti inibitori del citocromo P450, famiglia 1, sottofamiglia A, polipeptide 2 (CYP1A2) (fluvoxamina, enoxacina, ciprofloxacina), forti inibitori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A) (claritromicina, telitromicina, itraconazolo, voriconazolo, ketoconazolo, nefazodone, posaconazolo) o forti induttori del CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital) o uso di Ginkgo biloba o erba di San Giovanni
• Infezione sistemica in corso o attiva nota, infezione attiva da virus dell'epatite B o C o positività nota al virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Malattia gastrointestinale (GI) nota o procedura GI che potrebbe interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza di MLN9708 inclusa la difficoltà
• - Diagnosticato o trattato per un altro tumore maligno entro 2 anni prima dell'arruolamento nello studio o precedentemente diagnosticato con un altro tumore maligno e con qualsiasi evidenza di malattia residua; i pazienti con cancro della pelle non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tipo non sono esclusi se sono stati sottoposti a resezione completa; ciò non preclude una precedente diagnosi di leucemia mieloide acuta o sindrome mielodisplastica
• - Il paziente ha una neuropatia periferica di grado ≥ 3 o di grado 2 con dolore all'esame clinico durante lo screening
• Partecipazione ad altri studi clinici, compresi quelli con altri agenti sperimentali non inclusi in questo studio, entro 21 giorni dall'inizio di questo studio e per tutta la durata di questo studio
• Allergia nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, ai loro analoghi o eccipienti nelle varie formulazioni di qualsiasi agente