Chemioterapia Venetoclax Plus R-ICE per linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario

Criterio di inclusione:

• Conferma istologica di linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario dopo precedente regime di trattamento sistemico contenente rituximab e antracicline come R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone), R-EPOCH (rituximab, etoposide fosfato, prednisone , vincristina solfato, ciclofosfamide, doxorubicina cloridrato), R-HyperCVAD (rituximab, ciclofosfamide, vincristina solfato, doxorubicina cloridrato, desametasone) ecc. Non è richiesta una biopsia immediatamente prima dell'arruolamento.
• I soggetti devono aver ricevuto non più di 2 precedenti terapie sistemiche per il linfoma. Precedente terapia con rituximab sistemico in monoterapia o chemioterapia convenzionale (es. bendamustina, CVP (ciclofosfamide, vincristina solfato, prednisone) ± rituximab per linfoma non-Hodgkin indolente (NHL) ± rituximab di mantenimento/uso prolungato conterà come 1 linea di terapia sistemica.
• Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• I soggetti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Emoglobina ≥ 8,0 g/dl
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.000/mcL
  • Conta piastrinica ≥ 75.000/mcL
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) a meno che non si abbia una storia nota di compromissione della coniugazione della bilirubina come quella di Gilbert, per la quale il massimo sarà 2,5 ULN.
  • Aspartato transaminasi (AST) (SGOT) ≤ 2,5 X ULN istituzionale
  • Alanina transaminasi (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 X ULN istituzionale
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN
  • I pazienti devono avere una clearance della creatinina sierica calcolata > 50 ml/min utilizzando il calcolo di Cockcroft-Gault o sulla base della raccolta delle urine delle 24 ore eseguita entro 7 giorni prima del trattamento.

• Verranno seguite linee guida specifiche per quanto riguarda l'inclusione di DLBCL recidivato/refrattario sulla base dei test sierologici per l'epatite B come segue:

  • I pazienti HBsAg negativi, HBcAb negativi, HBsAb negativi sono idonei.
  • I pazienti HBsAg negativi, HBcAb negativi, HBsAb positivi sono idonei.
  • I pazienti che risultano positivi per HBsAg non sono idonei

  • I pazienti con HBsAg negativi, ma HBcAb positivi (indipendentemente dallo stato di HBsAb) devono eseguire un test del DNA dell'HBV e determinare l'idoneità al protocollo come segue:

    • Se l'HBV DNA è positivo, il soggetto non è idoneo.
    • Se l'HBV DNA è negativo, il soggetto può essere incluso ma deve essere sottoposto a test HBV DNA PCR mensilmente x 3 mesi a partire dall'inizio del trattamento
• I soggetti devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Per le donne in età fertile: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare un metodo contraccettivo con un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose di venetoclax o 18 mesi dopo l'ultima dose di rituximab, qualunque sia il più lungo.

Una donna è considerata in età fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (< 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (rimozione delle ovaie e/o dell'utero ).

• Per gli uomini: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare misure contraccettive e accordo a non donare sperma, come definito di seguito:

Con le partner di sesso femminile in età fertile, gli uomini devono mantenere l'astinenza o utilizzare un preservativo più un metodo contraccettivo aggiuntivo che insieme determinano un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di rituximab. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo.

Con partner donne in gravidanza, gli uomini devono mantenere l'astinenza o usare il preservativo durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di rituximab per evitare di esporre l'embrione.

Criteri di esclusione:

• Le tossicità del trattamento precedente non si sono risolte a ≤ grado 2 secondo NCI CTCAE versione 4.0 (ad eccezione delle tossicità clinicamente non significative come l'alopecia).
• Soggetti che ricevono altri agenti sperimentali.
• Pazienti con sindrome da lisi tumorale attiva (TLS) da alterazioni di laboratorio o cliniche.
• Pazienti con malattia attiva del sistema nervoso centrale (SNC) definita come linfoma meningeo sintomatico o linfoma parenchimale noto del SNC.
• Storia di gravi reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a rituximab o altri agenti utilizzati in questo studio.
• Soggetti con malattia intercorrente incontrollata.
• I soggetti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con Venetoclax. Inoltre, questi soggetti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Saranno intrapresi studi appropriati in soggetti che ricevono una terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato. Il test dell'HIV prima dell'arruolamento non è richiesto per lo screening, ma fortemente incoraggiato per i pazienti senza una precedente valutazione dell'HIV documentata.

• Presenza di risultati positivi al test per il virus dell'epatite B (HBV), l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o l'anticorpo dell'epatite C (HCV).

  • I pazienti che sono positivi per l'anticorpo HCV devono essere negativi per HCV mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) per essere idonei alla partecipazione allo studio
  • I pazienti con infezione occulta o pregressa da HBV (definita come anticorpo core dell'epatite B totale positivo [HBcAb] e HBsAg negativo) possono essere inclusi se l'HBV DNA non è rilevabile. Questi pazienti devono essere disposti a sottoporsi mensilmente al test del DNA.
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Sindrome da malassorbimento o altra condizione che preclude la via di somministrazione enterale
• Chemioterapia o radioterapia entro 3 settimane dal primo trattamento in studio programmato.
• Malattia da meno di 2 anni esente da un altro tumore maligno primario (diverso da carcinoma a cellule squamose o basocellulari della pelle, carcinoma "in-situ" della cervice o della mammella, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma prostatico localizzato precedentemente trattato con normale antigene prostatico specifico (livelli di PSA). I pazienti che hanno completato tutto il trattamento antitumorale per un altro tumore maligno primario più di 2 anni prima dello screening sono idonei se non sono considerati affetti da un tumore maligno "attualmente attivo" in base al rischio di recidiva inferiore al 30%.
• Chirurgia maggiore, diversa dalla chirurgia diagnostica, entro 2 settimane.
• Condizione medica che richiede l'uso cronico di corticosteroidi sistemici ad alte dosi (ovvero dosi di prednisone superiori a 10 mg/die o equivalenti). Breve (
• Allergia nota sia agli inibitori della xantina ossidasi che a rasburicase.
• L'uso del warfarin è proibito. Anticoagulazione con eparina a basso peso molecolare (es. enoxaparina) o inibitori diretti della trombina è consentito.
• I seguenti farmaci concomitanti non sono consentiti da 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e durante la somministrazione di venetoclax: Forti inibitori del CYP3A4 inclusi ma non limitati a fluconazolo, ketoconazolo e claritromicina o forti induttori del CYP3A4 inclusi ma non limitati a rifampicina, carbamazepina.
• Ricezione di vaccini con virus vivi entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o necessità di vaccini con virus vivi in ​​qualsiasi momento durante il trattamento in studio.

• I farmaci concomitanti che rientrano nelle categorie seguenti potrebbero potenzialmente portare a reazioni avverse e devono essere considerati con cautela.

  • Induttori moderati/deboli del CYP3A come efavirenz e oxcarbazepina
  • Substrati del CYP2C8 come tiazolidinedioni (glitazoni) e statine selezionate (a causa della prevista inibizione del metabolismo dei substrati del CYP2C8) da parte di venetoclax
  • Substrati del CYP2C9 come la tolbutamide (a causa della prevista inibizione del metabolismo dei substrati del CYP2C9 da parte di venetoclax. Si raccomanda di escludere i substrati del CYP2C9 con un indice terapeutico ristretto come la fenitoina.