Pembrolizumab nel carcinoma della vescica non muscolo-invasivo ricorrente a rischio intermedio (NMIBC) (PemBla)

Criterio di inclusione:

Per poter partecipare a questo studio, il soggetto deve:

1. Essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto per la sperimentazione e rispettare il protocollo visite ed esami di follow-up programmati per la durata dello studio.
2. Avere ≥ 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
3. Avere NMIBC ricorrente per il quale il trattamento adiuvante post TURBT sarebbe un'opzione terapeutica ragionevole.

4. Solo studio principale: a. Avere tumori ricorrenti e multipli (minimo 2) coerenti con NMIBC.

   B. Avere almeno una lesione di dimensioni comprese tra 5 e 10 mm clinicamente che può essere lasciata non resecata al TURBT come lesione marker.

   C. Avere NMIBC a cellule transizionali di basso grado confermato istologicamente alla diagnosi originale e a qualsiasi diagnosi successiva.

5. Avere un tratto urinario superiore normale (come evidenziato dall'ecografia o dall'urografia TC entro 2 anni prima della randomizzazione) e nessuna evidenza di tumore nell'uretra prostatica alla cistoscopia flessibile.
6. Avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

7. Avere una funzione organica adeguata come definito di seguito:

   Emoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL senza trasfusione o dipendenza da eritropoietina (EPO) Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o bilirubina diretta < ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN Alanina aminotransferasi sierica (ALT) e/o aspartato aminotransferasi sierica (AST) ≤ 2,5 x ULN Creatinina sierica OPPURE Clearance della creatinina misurata o calcolata ≤ 1,5 x ULN OPPURE

   ≥ 60 ml/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale Albumina ≥ 25 g/L International Normalized Ratio (INR) o tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante come fintanto che PT o APTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti, deve essere calcolata la clearance della creatinina secondo lo standard istituzionale

8. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
9. Sia i soggetti di sesso maschile che quelli di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato come indicato nella sezione 5.1 per il corso dello studio e fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

Il soggetto deve essere escluso dalla partecipazione alla sperimentazione se il soggetto:

1. Ha ricevuto una precedente radioterapia al bacino.
2. Ha un'incontinenza urinaria significativa o una nota instabilità della vescica.

3. Solo studio principale:

   1. Ha più di 2 su 3 dei seguenti presenti al momento attuale: i. ≥8 tumori ii. Tumore di dimensioni ≥3 cm iii. Ricorrenza frequente (>1/anno)
   2. - Ha una storia precedente di uno dei seguenti: tumore T1, tumore di alto grado/G3, carcinoma in situ, tumori Ta, G1 o G2 recidivanti multipli di grandi dimensioni (> 3 cm).
   3. Aveva un tumore primario di stadio o grado patologico sconosciuto.
   4. Ha una malattia per la quale non è possibile la resezione di tutti i tumori visibili.
4. Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia dello studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia dello studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 28 giorni dalla prima dose del trattamento sperimentale.
5. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova. Non sarebbero esclusi i soggetti che richiedono l'uso di corticosteroidi per via inalatoria o intranasale o iniezioni locali di steroidi.
6. Ha una storia nota di tubercolosi attiva (TB).
7. - Ha ricevuto un trattamento intravescicale con Bacillus Calmette-Guerin (BCG) entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
8. Ha ipersensibilità al pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
9. Ha ricevuto un trattamento con qualsiasi altro anticorpo monoclonale anticancro entro 28 giorni prima dell'arruolamento o che non si è ripreso (ad es. ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
10. È stato sottoposto a precedente trattamento chemioterapico, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio o che non si è ripreso (ad es. ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente precedentemente somministrato.
11. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
12. Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.
13. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia o farmaci immunosoppressori). Terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
14. Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva.
15. Ha un'infezione attiva o intrattabile che richiede una terapia sistemica.
16. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere dell'investigatore curante.
17. Ha un noto disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze che interferirebbe con la cooperazione con i requisiti del processo.
18. È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
19. Ha ricevuto una terapia precedente con un agente anti-proteina della morte cellulare programmata 1 (anti-PD-1), anti-ligando della morte programmata 1 (anti PD-L1) o anti-ligando della morte programmata 2 (anti-PD-L2).
20. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
21. Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad es. HBsAg reattivo) o epatite C (ad es. virus dell'epatite C [HCV] RNA [qualitativo] viene rilevato).
22. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.