Pembrolizumabe em Câncer de Bexiga Recorrente Não Muscular Invasivo de Risco Intermediário (NMIBC) (PemBla)

Critério de inclusão:

Para ser elegível para participação neste estudo, o sujeito deve:

1. Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo e cumprir o protocolo de visitas de acompanhamento e exames agendados durante o estudo.
2. Ter ≥ 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
3. Tem NMIBC recorrente para o qual o tratamento adjuvante pós TURBT seria uma opção de tratamento razoável.

4. Apenas estudo principal: a. Têm tumores recorrentes e múltiplos (mínimo 2) consistentes com NMIBC.

   b. Ter pelo menos uma lesão entre 5-10 mm de tamanho clinicamente que pode ser deixada sem ressecção no TURBT como lesão marcadora.

   c. Ter confirmado histologicamente o NMIBC de células transicionais de baixo grau no diagnóstico original e em qualquer diagnóstico subsequente.

5. Ter um trato urinário superior normal (conforme evidenciado por ultrassom ou urografia por TC dentro de 2 anos antes da randomização) e nenhuma evidência de tumor na uretra prostática na cistoscopia flexível.
6. Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

7. Ter função de órgão adequada, conforme definido abaixo:

   Hemoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL sem dependência de transfusão ou eritropoetina (EPO) Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) ou bilirrubina direta < LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN Alanina aminotransferase sérica (ALT) e/ou aspartato aminotransferase sérica (AST) ≤ 2,5 x LSN Creatinina sérica OU Depuração de creatinina medida ou calculada ≤ 1,5 x LSN OU

   ≥ 60ml/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 x ULN institucional Albumina ≥ 25g/L Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) e Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, a menos que o indivíduo esteja recebendo terapia anticoagulante como contanto que PT ou APTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes, uma depuração de creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional

8. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
9. Ambos os indivíduos do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar um método adequado de contracepção, conforme descrito na seção 5.1, durante o estudo e até 120 dias após a última dose da medicação do estudo.

Critério de exclusão:

O sujeito deve ser excluído da participação no estudo se o sujeito:

1. Recebeu radioterapia prévia na pelve.
2. Tem incontinência urinária significativa ou instabilidade vesical conhecida.

3. Apenas estudo principal:

   1. Tem mais de 2 de 3 dos seguintes presentes no momento atual: i. ≥8 tumores ii. Tumor ≥3cm de tamanho iii. Recorrência frequente (>1/ano)
   2. Tem história anterior de qualquer um dos seguintes: tumor T1, tumor de alto grau/G3, carcinoma in situ, tumores Ta, G1 ou G2 recorrentes múltiplos grandes (>3 cm).
   3. Teve um tumor primário de estágio ou grau patológico desconhecido.
   4. Tem uma doença para a qual a resseção de todos os tumores visíveis não é possível.
4. Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 28 dias após a primeira dose do tratamento experimental.
5. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental. Indivíduos que requerem uso de corticosteroides inalatórios ou intranasais ou injeções locais de esteroides não seriam excluídos.
6. Tem uma história conhecida de tuberculose ativa (TB).
7. Recebeu tratamento intravesical Bacillus Calmette-Guerin (BCG) dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
8. Tem hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes.
9. Teve tratamento com qualquer outro anticorpo monoclonal anti-câncer dentro de 28 dias antes da inscrição ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou no início do estudo) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
10. Teve tratamento com quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou terapia de radiação dentro de 2 semanas após a administração do medicamento do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente.
11. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
12. Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica.
13. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença ou drogas imunossupressoras). Terapia de substituição (por ex. tiroxina, insulina ou terapia de reposição de corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
14. Tem um histórico conhecido ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa.
15. Tem uma infecção ativa ou intratável que requer terapia sistêmica.
16. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
17. Tem um distúrbio psiquiátrico conhecido ou de abuso de substâncias que interferiria na cooperação com os requisitos do julgamento.
18. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
19. Recebeu terapia anterior com um agente anti-proteína de morte celular programada 1 (anti-PD-1), anti-ligante de morte programada 1 (anti PD-L1) ou anti-ligante de morte programada 2 (anti-PD-L2).
20. Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
21. Tem hepatite B ativa conhecida (p. HBsAg reativo) ou Hepatite C (ex. vírus da hepatite C [HCV] RNA [qualitativo] é detectado).
22. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.