Studiare l'efficacia clinica e la sicurezza della monoterapia con olaparib nei pazienti con carcinoma mammario metastatico.

Criterio di inclusione:

1. Fornitura del consenso informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio. Per i pazienti di età inferiore ai 20 anni sottoposti a screening in Giappone, è necessario ottenere un consenso informato scritto dal paziente e dal suo rappresentante legalmente riconosciuto.
2. I pazienti devono avere ≥18 anni di età.
3. Carcinoma mammario HER2-ve confermato istologicamente o citologicamente con evidenza di malattia metastatica. I pazienti possono avere TNBC (definito come recettore per gli estrogeni e recettore per il progesterone negativo [colorazione nucleare immunoistochimica <1%] e HER2-ve [immunoistochimica 0, 1+ o 2+ e/o ibridazione in situ non amplificata con rapporto inferiore a 2,0]) o carcinoma mammario positivo al recettore degli estrogeni / recettore del progesterone purché siano HER2-ve.

4. Stato BRCA1/2 documentato

   • Per essere considerato come BRCA1/2 (+ve), il paziente deve avere una mutazione che si prevede essere deleteria o sospetta di essere deleteria (nota o prevista come dannosa/che porta alla perdita della funzione). Le mutazioni che non sono chiaramente patogene possono essere valutate da un comitato di specialisti genetici per giudicare se il paziente è idoneo.
   • Pazienti con mutazioni tBRCA: devono essere confermati con un metodo convalidato (ad es. risultati da un laboratorio certificato CLIA o da un dispositivo CE-IVD)
5. Precedente trattamento con un taxano o un'antraciclina in un trattamento adiuvante (può includere neoadiuvante) o trattamento del carcinoma mammario metastatico.
6. I pazienti non devono aver ricevuto più di due precedenti regimi chemioterapici citotossici nel contesto metastatico. Se una paziente ha un carcinoma mammario metastatico positivo per il recettore degli estrogeni e/o per il recettore del progesterone HER2 negativo e ha completato una precedente linea di trattamento ormonale, allora se la scelta di trattamento attuale o attualmente pianificata per il paziente non include un trattamento ormonale allora sarebbe un paziente idoneo ad entrare nello studio. La precedente terapia endocrina potrebbe essere in un contesto adiuvante o metastatico e includere la terapia endocrina in combinazione con un agente mirato come un inibitore CDK4/6 o mTOR.
7. Essere considerato idoneo, dallo sperimentatore, per un ulteriore trattamento con chemioterapia a singolo agente per la malattia metastatica

8. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 14 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

   • Emoglobina ≥ 10,0 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) a meno che il paziente non abbia documentato la sindrome di Gilbert
   • Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi (SGOT))/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvato transaminasi (SGPT)) ≤ 2,5 x ULN istituzionale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤ 5 volte ULN
   • I pazienti devono avere una clearance della creatinina (CrCl) stimata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault di ≥ 51 ml/min o può essere eseguito un test delle urine delle 24 ore se lo standard di cura:

   CrCl stimato = (140-età [anni]) x peso (kg) (x F)a creatinina sierica (mg/dL) x 72

   a- dove F=0.85 per le femmine e F=1 per i maschi

9. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 16 settimane

10. Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile: test di gravidanza su urine o siero negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio e confermato prima del trattamento il Giorno 1

    La postmenopausa è definita come (almeno un criterio soddisfatto):

    • amenorrea per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni
    • livelli dell'ormone luteinizzante e dell'ormone follicolo-stimolante nell'intervallo postmenopausale per le donne sotto i 50 anni
    • ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa
    • menopausa indotta da chemioterapia con intervallo > 1 anno dall'ultima mestruazione
    • sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
11. Le donne in età fertile, che sono sessualmente attive, devono acconsentire all'uso di una forma di contraccezione altamente efficace e i loro partner maschi devono utilizzare il preservativo dalla firma del consenso informato, per tutto il periodo di assunzione del trattamento in studio e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, oppure devono astenersi totalmente/veramente da qualsiasi forma di rapporto sessuale.
12. I pazienti di sesso maschile devono usare il preservativo durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di olaparib quando hanno rapporti sessuali con una donna incinta o con una donna in età fertile. Anche le partner di pazienti di sesso maschile devono utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace se sono in età fertile.
13. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami per più di 6 mesi.

Criteri di esclusione:

1. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale di AstraZeneca che al personale del centro di studio)
2. Precedente iscrizione al presente studio
3. Esposizione a un prodotto sperimentale (PI) durante gli ultimi 1 mese o 5 emivite (a seconda di quale sia la più lunga) prima dell'arruolamento
4. Pazienti sottoposti a qualsiasi chemioterapia o radioterapia sistemica (eccetto per motivi palliativi) entro 3 settimane prima del trattamento in studio
5. Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore di PARP, incluso olaparib
6. Altri tumori maligni a meno che non siano stati trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥5 anni eccetto: carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ (DCIS), stadio 1, carcinoma dell'endometrio di grado 1.
7. ECG a riposo che indica condizioni cardiache non controllate, potenzialmente reversibili, come giudicato dallo sperimentatore (ad es. ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, prolungamento dell'intervallo QTcF> 500 ms, disturbi elettrolitici, ecc.) o pazienti con sindrome congenita del QT lungo.
8. Uso concomitante di noti forti inibitori del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o moderati inibitori del CYP3A (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil ). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane.
9. Uso concomitante di induttori noti forti (ad es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati (ad es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.
10. Tossicità persistenti (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grado 2) causate da precedente terapia antitumorale, esclusa l'alopecia.
11. Pazienti con sindrome mielodisplastica (MDS)/leucemia mieloide acuta (LMA) o con caratteristiche indicative di MDS/LMA

12. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate.

    - Eccezione: pazienti con metastasi cerebrali adeguatamente trattate documentate dalla scansione TC o RM al basale che non sono progredite rispetto alle scansioni precedenti e che non richiedono corticosteroidi (eccetto ≤10 mg/giorno di prednisone o equivalente per almeno 14 giorni continuativi prima della somministrazione) per gestione dei sintomi del SNC sono ammissibili, a condizione che una ripetizione della TC o della RM successiva all'identificazione delle metastasi del SNC (ottenuta almeno 2 settimane dopo la terapia definitiva) debba documentare metastasi cerebrali adeguatamente trattate.

13. Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.

14. Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata.

    Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare bilaterale interstiziale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) scansione o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato.

15. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio
16. Donne che allattano
17. Pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
18. Pazienti con nota ipersensibilità a olaparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto
19. Pazienti con epatite attiva nota (cioè epatite B o C)
20. Trasfusioni di sangue intero negli ultimi 28 giorni prima dell'ingresso nello studio.