Ipertermia e Olaparib nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario con recidive della parete toracica

Criterio di inclusione:

• Pazienti indipendentemente dallo stato del recettore degli estrogeni (ER)/recettore del progesterone (PR)/HER2 e con recidiva di carcinoma mammario sulla parete toracica
• In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo
• Fornitura di un modulo di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi specifici dello studio obbligatorio
• Emoglobina >= 10,0 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Conta piastrinica >= 100 x 10^9/L (misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) (misurato entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) / alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere = < 5x ULN (misurato entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• I pazienti devono avere una clearance della creatinina stimata di >= 51 ml/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault o sulla base di un test delle urine delle 24 ore (misurato entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita >= 16 settimane
• Cancro al seno con malattia della parete toracica di almeno 2 cm di dimensione nella dimensione massima
• I pazienti saranno idonei per questo studio indipendentemente dal numero di linee di terapia e dopo chemioterapia adiuvante con recidiva sulla parete toracica
• Sono ammissibili i pazienti con malattia positiva per i recettori ormonali che interrompono la terapia endocrina due settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• Indice di massa corporea (BMI): da 15 a 50 al momento del consenso

• Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile: test di gravidanza su siero o urina negativo entro 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio e confermato prima del trattamento il giorno 1 e disponibilità a utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento in studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. La postmenopausa è definita come:

  • Amenorrea per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni
  • Livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausale per le donne sotto i 50 anni
  • Ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa
  • Menopausa indotta da chemioterapia con intervallo > 1 anno dall'ultima mestruazione
  • Sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)

Criteri di esclusione:

• A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi prova di non conformità che, a giudizio dello sperimentatore, renda indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio
• Pazienti con malattia in rapida progressione
• La malattia metastatica non dovrebbe progredire in modo tale da richiedere un trattamento sistemico entro 4 settimane dall'arruolamento sulla base della valutazione clinica dello sperimentatore
• La malattia metastatica non deve progredire in modo tale da richiedere un trattamento palliativo entro 4 settimane dall'arruolamento sulla base della valutazione clinica dello sperimentatore
• Altri tumori maligni a meno che non siano trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per >= 5 anni eccetto: cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato, cancro in situ trattato in modo curativo della cervice, carcinoma duttale in situ (DCIS), stadio 1, carcinoma dell'endometrio di grado 1
• Elettrocardiogramma a riposo (ECG) che indica condizioni cardiache non controllate, potenzialmente reversibili, come giudicato dallo sperimentatore (ad es. ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, intervallo QT corretto mediante prolungamento di Fridericia [QTcF] > 500 ms, disturbi elettrolitici, ecc.), o pazienti con sindrome congenita del QT lungo
• Tossicità persistenti causate da precedente terapia antitumorale >= grado 2, escluse alopecia e neuropatia
• Pazienti con diagnosi attuale o precedente di sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di sindrome mielodisplastica (MDS)/leucemia mieloide acuta (AML)
• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate o metastasi del midollo spinale. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. Il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento. Pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni
• Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare bilaterale interstiziale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) scansione o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato
• Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio
• Pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Qualsiasi precedente trattamento con inibitore di PARP, incluso olaparib
• Soggetti con nota ipersensibilità a olaparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto
• Pazienti con nota ipersensibilità all'ipertermia
• Pazienti sottoposti a qualsiasi chemioterapia o radioterapia sistemica (eccetto per motivi palliativi) entro 3 settimane prima del trattamento in studio
• L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane
• L'uso concomitante di potenti induttori noti del CYP3A (ad es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati induttori del CYP3A (es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti
• Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto dell'intervento chirurgico
• Pazienti con epatite attiva nota B o C
• Trasfusioni di sangue intero negli ultimi 120 giorni prima dell'ingresso nello studio (le trasfusioni di globuli rossi concentrati e di piastrine sono accettabili al di fuori dei 28 giorni precedenti l'arruolamento)
• Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT)
• Qualsiasi paziente con una mutazione BRCA1 o 2 nota nella linea germinale
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale somministrato negli ultimi 2 mesi
• Precedente iscrizione al presente studio
• Donne che allattano
• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio
• Nessuna radioterapia, trattamento con agenti citotossici, agenti biologici entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in questo studio. I pazienti devono essersi ripresi dalle tossicità acute di qualsiasi trattamento precedente con farmaci citotossici a =< grado 1 (indennità per alopecia e neuropatia di grado 2) per essere ammissibili. I pazienti sottoposti a radiazioni post-mastectomia non saranno esclusi da questo studio