Zkušební verze Anti-Tim-3 v kombinaci s Anti-PD-1 a SRS v rekurentní GBM

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí před jakýmkoliv screeningovým postupem poskytnout písemný informovaný souhlas.
2. Věk 18 let nebo starší.
3. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby a laboratorní testy
4. Musí mít glioblastom IV. stupně nebo gliosarkom podle WHO na základě histopatologických NEBO molekulárních kritérií
5. Cíl nádoru (GTV) pacientů by měl být ≤ 5 cm.
6. a) Musí podstoupit multimodální terapii první volby s chirurgickým zákrokem (resekcí nebo biopsií) s následným ozařováním a Temozolomidem (pokud není známý nemethylovaný promotor MGMT) A b) Musí absolvovat alespoň 21 dní kombinační terapie a terapie Temozolomidem (pokud není známý nemethylovaný promotor MGMT .. Po ukončení kombinované radioterapie + temozolomidu je nutný interval alespoň 12 týdnů, pokud nedojde k: i.) histopatologickému potvrzení recidivy nádoru nebo ii) novému vylepšení na MRI mimo oblast radioterapie. (*POZNÁMKA: Pacienti léčení zařízením Optune nebo pacienti, kteří dostali destičky Gliadel umístěné během první operace, jsou způsobilí.
7. Nesmí mít více než 2 recidivy buď GBM nebo gliosarkomu. Recidiva musí být potvrzena diagnostickou biopsií/chirurgickým zákrokem s lokálním patologickým vyšetřením NEBO MRI s kontrastem měřitelným podle kritérií RANO. (*POZNÁMKA: Za způsobilé jsou považováni pacienti s diagnostikovaným stupněm III podle WHO, kteří podstoupí chirurgickou resekci a zjistí se, že mají IV. stupeň nebo gliosarkom podle WHO).
8. Předchozí gama nůž, stereotaktická radiochirurgie nebo jiná fokální vysokodávková radioterapie je povolena, ale subjekt musí mít buď histopatologické potvrzení recidivujícího nádoru, nebo nové vylepšení na MRI mimo oblast radioterapie.
9. Stav výkonu podle Karnofsky ≥ 70
10. Musí mít schopnost podstoupit vyšetření magnetickou rezonancí
11. Musí být > 30 dní od poslední chemoterapie
12. Musí se zotavit z těžké toxicity předchozí léčby. (POZNÁMKA: Pacienti, kteří podstoupí chirurgickou resekci, se musí po operaci zotavit (nejméně 2 týdny) před zahájením studijní léčby).

13. Subjekty musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

    WBC ≥ 2 000/mcL absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL krevní destičky ≥ 100 000/mcL hemoglobin ≥ 9,0 g/dl lymfocyty ≥ 500/mcL normální horní hranice celkového bilirubinu v ústavu ≤ 3,5 AST X creatin 1.5 ASTXT. ≤ 1,5X institucionální horní hranice normální hodnoty NEBO clearance kreatininu (CrCl) ≥ 50 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce)

14. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do -7 dnů před zahájením léčby. Ženy nesmí kojit.
15. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži musí používat spolehlivou formu antikoncepce během studijního léčebného období a po dobu 150 dnů po poslední dávce studovaného léku. Aby bylo zjištěno, že žena není v plodném věku, musí mít ≥ 12 měsíců amenoreu neindukovanou terapií nebo být chirurgicky sterilní.

Kritéria vyloučení:

1. Jiné malignity v anamnéze, pokud pacient nebyl bez onemocnění po dobu ≥ 5 let. Kurativně léčený bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, totálně vyříznutý melanom stadia IIA nebo nižší, lokalizovaný karcinom prostaty nízkého nebo středního stupně (Gleasonův součet ≤7) a kurativním způsobem léčený karcinom in situ děložního čípku, prsu nebo močového měchýře jsou povoleny bez ohledu na to.
2. Jakékoli známé metastatické extrakraniální nebo leptomeningeální onemocnění.
3. Důkaz akutního intrakraniálního / intratumorálního krvácení
4. Historie transplantace orgánů nebo hematopoetických kmenových buněk (HSC).
5. Příjem více než 4 mg dexametazonu/den (nebo ekvivalentní množství alternativního kortikosteroidu) po dobu minimálně 5 dnů před screeningovou návštěvou. Subjekty s autoimunitním stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalentní) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od vstupu do studie *POZNÁMKA: Inhalační nebo topické steroidy a steroidy pro náhradu nadledvinek v dávce > 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně , jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění
6. Předchozí léčba imunomodulační terapií jinou než steroidy.
7. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy
8. Známá pozitivní historie HIV, aktivní hepatitidy B a/nebo aktivní infekce hepatitidy C.
9. Subjekty s aktivní nebo nedávnou anamnézou známého nebo suspektního autoimunitního onemocnění. Subjekty s diabetes mellitus 1. typu, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu, nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.
10. Velký chirurgický výkon, mimo kraniotomii/resekci, do 2 týdnů od první dávky studované léčby (mediastinoskopie, zavedení centrálního žilního přístupového zařízení a zavedení přívodní sondy se nepovažují za velký chirurgický výkon).
11. Použití jakýchkoliv vakcín proti infekčním nemocem (např. varicella, pneumokok) do 4 týdnů od zahájení studijní léčby
12. Jakákoli závažná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha, která podle názoru zkoušejícího může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii, zhoršit schopnost subjektu přijímat protokolární terapii nebo narušit interpretaci výsledků studie.
13. Subjekty s intersticiální plicní chorobou, která je symptomatická nebo může interferovat s detekcí nebo léčbou podezření na plicní toxicitu související s léky
14. Anamnéza důkazů při fyzickém/neurologickém vyšetření jiného stavu centrálního nervového systému (tj. záchvaty, absces) nesouvisející s rakovinou, pokud nejsou adekvátně kontrolovány medikací nebo nejsou považovány za potenciálně zasahující do protokolární léčby.
15. Historie alergie nebo přecitlivělosti na složky studovaného léku.
16. Vězni nebo subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny.
17. Subjekty, které jsou povinně zadržovány za účelem psychiatrické nebo fyzické léčby (např. infekce nemoc) nemoc.