CNS-penetration, PK og PD af præoperativ CC-90010 ved progressivt/tilbagevendende diffust astrocytom, anaplastisk astrocytom og glioblastom

Inklusionskriterier:

Forsøgspersoner skal opfylde følgende kriterier for at blive tilmeldt undersøgelsen:

1. Mænd og kvinder ≥ 18 år) med tilbagevendende eller progressiv WHO Grad II diffust astrocytom, Grad III Anaplastisk Astrocytom eller recidiverende WHO Grad IV Glioblastom.
2. Forsøgspersoner skal tidligere have gennemført standard eller et hypofraktioneret strålebehandlingsforløb og have været udsat for procarbazin, lomustin og vincristin (til grad II astrocytom), inklusive dem, der har udviklet sig på (eller ikke har været i stand til at tolerere på grund af medicinske komorbiditeter eller uacceptabel toksicitet) ) standard kræftbehandling, med bestråling afsluttet > 12 uger før den første CC-90010 dosis (dag 1).
3. Emnet skal være i første eller anden gentagelse.
4. Forsøgspersonen skal have arkivtumorvæv egnet til genetisk testning og skal give tilladelse til at få adgang til og teste vævet.
5. Forsøgspersonen anses for at være en passende kandidat til kirurgisk resektion af det tilbagevendende tumorvæv (bjærgningsresektion).
6. Eastern Cooperative Oncology Groups præstationsstatus (ECOG PS) på 0 til 1.

7. Forsøgsperson skal opfylde laboratorieværdier ved screening:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L uden vækstfaktorstøtte i 7 dage (14 dage, hvis forsøgspersonen fik pegfilgrastim).
   • Hæmoglobin (Hgb) ≥10 g/dL
   • Blodpladeantal (plt) ≥100 x 10^9/L
   • Serumkaliumkoncentration inden for normalområdet eller kan korrigeres med kosttilskud
   • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x øvre normalgrænse (ULN).
   • Serum total bilirubin ≤ 1,5 x ULN.
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller målt glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 ved hjælp af en eksogen filtreringsmarkør såsom iohexol, inulin, 51Cr EDTA eller 1 iothalamat, eller kreatininclearance på ≥ 50 ml/min ved hjælp af Cockroft-Gault-ligningen.
   • Serumalbumin > 3,5 g/dL
   • PT (eller INR) og APTT ≤ normalområde
8. Kvinder og mænd skal acceptere svangerskabsforebyggende metoder og undgå at blive gravide under hele undersøgelsen og op til 46 dage (kvinder) og 106 dage (mænd) efter sidste dosis af CC-90010.

Ekskluderingskriterier:

Tilstedeværelsen af ​​et eller flere af følgende vil udelukke et emne fra tilmelding:

1. Forsøgspersonen har modtaget anti-cancerbehandling (enten godkendt eller afprøvende) inden for ≤ 4 uger (6 uger for nitrosoureas) eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, før start af CC-90010. Hvis forsøgspersonen tidligere har modtaget immunterapi (immun checkpoint-hæmmer, vaccine osv.), er en 2 ugers udvaskning påkrævet. For et forsøgsperson behandlet med Optune-TTF-enheden kræves en 2-dages periode uden brug.
2. Toksiciteter som følge af tidligere kemoterapi, kirurgi eller strålebehandling skal være forsvundet til ≤ NCI CTCAE (version 5.0) grad 1 før påbegyndelse af CC-90010 behandling (med undtagelse af grad 3 alopeci).
3. Forsøgspersonen har gennemgået en større operation ≤ 4 uger eller en mindre operation ≤ 2 uger før påbegyndelse af CC-90010 eller forsøgsperson, der ikke er kommet sig efter operationen.
4. Forsøgspersonen har vedvarende diarré på grund af et malabsorptivt syndrom (såsom cøliaki eller inflammatorisk tarmsygdom) ≥ NCI CTCAE Grade 2, på trods af medicinsk behandling, eller enhver anden signifikant GI-lidelse, der kan påvirke absorptionen af ​​CC-90010.
5. Personer med symptomatiske eller ukontrollerede sår (mave- eller tolvfingertarmen), især dem med en anamnese med og/eller risiko for perforation og blødninger i mave-tarmkanalen.
6. Evidens for CNS-blødning ved baseline MR- eller CT-scanning (bortset fra postkirurgisk, asymptomatisk grad 1-blødning, som har været stabil i mindst 4 uger).
7. Forsøgsperson, der har behov for stigende doser af kortikosteroider for at behandle symptomatisk cerebralt ødem inden for 7 dage efter undersøgelsesbehandling.
8. Kendt symptomatisk akut eller kronisk pancreatitis.

9. Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikante hjertesygdomme, herunder en af ​​følgende:

   • LVEF < 45 % som bestemt ved multiple gated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO).
   • Komplet venstre bundt gren eller bifascikulær blok.
   • Medfødt langt QT-syndrom.
   • Vedvarende eller klinisk betydningsfulde ventrikulære arytmier eller atrieflimren.
   • QTcF ≥ 480 msek på screening-EKG (gennemsnit af tredobbelte optagelser); en markant basislinjeforlængelse af QT/QTc-intervallet ved hjælp af Fridericias QT-korrektionsformel.
   • Historie om yderligere risikofaktorer for Torsade de Pointes (TdP) (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med lang QT-syndrom.
   • Brug af samtidig medicin, der forlænger QT/QTc-intervallet.
   • Ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt ≤ 6 måneder før start af CC-90010.
   • Anden klinisk signifikant hjertesygdom, såsom kongestiv hjertesvigt, der kræver behandling eller ukontrolleret hypertension (blodtryk ≥ 160/95 mm Hg).
10. Gravide eller ammende kvinder.
11. Kendt HIV-infektion.
12. Kendt kronisk aktiv hepatitis B- eller C-virus (HBV, HCV) infektion.
13. Forsøgsperson med krav om løbende behandling med terapeutisk dosering af antikoagulantia eller for løbende profylaktisk antikoagulering. Lavdosis lavmolekylært heparin til katetervedligeholdelse er tilladt.
14. Anamnese med samtidige andre kræftformer, der kræver aktiv, løbende systemisk behandling.
15. Bevis på historie med blødende diatese.
16. Personer med kendte tidligere episoder af ikke-arteritisk anterior iskæmisk optisk neuropati (NAION) bør udelukkes fra undersøgelsen. CC-90010 bør anvendes med forsigtighed hos personer med retinitis pigmentosa.
17. Forsøgspersonen har en væsentlig medicinsk tilstand (f.eks. aktiv eller ukontrolleret infektion eller nyresygdom), laboratorieabnormitet eller psykiatrisk sygdom, der ville forhindre forsøgspersonen i at deltage (eller kompromittere compliance) i undersøgelsen eller ville sætte forsøgspersonen i en uacceptabel risiko, hvis han/ hun skulle deltage i undersøgelsen.
18. Forsøgspersonen har en hvilken som helst tilstand, der forstyrrer evnen til at fortolke data fra undersøgelsen.

19. Person med dårlig knoglemarvsreserve som vurderet af investigator, såsom i følgende tilstand:

    • Kræver regelmæssig hæmatopoietisk støtte (blod- eller blodpladetransfusioner, erythropoietin, granulocytkolonistimulerende faktor [GCSF] eller andre hæmatopoietiske vækstfaktorer)

20. Tidligere SARS-CoV-2-infektion inden for 10 dage for milde eller asymptomatiske infektioner eller 20 dage for svær/kritisk sygdom før påbegyndelse af studielægemidlet.

    • Akutte symptomer skal være forsvundet, og baseret på investigators vurdering i samråd med den medicinske monitor, er der ingen følgesygdomme, der ville sætte deltageren i en højere risiko for at modtage undersøgelsesbehandling.

21. Tidligere SARS-CoV-2-vaccine inden for 14 dage efter start af lægemiddelstudie.