Penetración del SNC, PK y PD de CC-90010 preoperatorio en astrocitoma difuso progresivo/recurrente, astrocitoma anaplásico y glioblastoma

Criterios de inclusión:

Los sujetos deben cumplir con los siguientes criterios para ser inscritos en el estudio:

1. Hombres y mujeres ≥ 18 años) con astrocitoma difuso recurrente o progresivo de grado II de la OMS, astrocitoma anaplásico de grado III o glioblastoma recurrente de grado IV de la OMS.
2. Los sujetos deben haber completado previamente un curso estándar o hipofraccionado de radioterapia y haber estado expuestos a procarbazina, lomustina y vincristina (para astrocitoma de grado II), incluidos aquellos que han progresado (o no han podido tolerar debido a comorbilidades médicas o toxicidad inaceptable). ) terapia anticancerígena estándar, con radiación completada > 12 semanas antes de la primera dosis de CC-90010 (Día 1).
3. El sujeto debe estar en primera o segunda recurrencia.
4. El sujeto debe tener tejido tumoral de archivo adecuado para pruebas genéticas y debe dar permiso para acceder y analizar el tejido.
5. El sujeto se considera un candidato apropiado para la resección quirúrgica del tejido tumoral recurrente (resección de rescate).
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 a 1.

7. El sujeto debe cumplir con los valores de laboratorio en la selección:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L sin apoyo de factor de crecimiento durante 7 días (14 días si el sujeto recibió pegfilgrastim).
   • Hemoglobina (Hgb) ≥10 g/dL
   • Recuento de plaquetas (plt) ≥100 x 10^9/L
   • Concentración sérica de potasio dentro del rango normal o corregible con suplementos
   • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 x Límite superior normal (ULN).
   • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN.
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN o tasa de filtración glomerular (TFG) medida ≥ 50 ml/min/1,73 m2 utilizando un marcador de filtración exógeno como iohexol, inulina, 51Cr EDTA o 1 iotalamato, o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min utilizando la ecuación de Cockroft-Gault.
   • Albúmina sérica > 3,5 g/dL
   • PT (o INR) y APTT ≤ rango normal
8. Las mujeres y los hombres deben estar de acuerdo con los métodos anticonceptivos y evitar concebir durante todo el estudio y hasta 46 días (mujeres) y 106 días (hombres) después de la última dosis de CC-90010.

Criterio de exclusión:

La presencia de cualquiera de los siguientes excluirá a un sujeto de la inscripción:

1. El sujeto ha recibido terapia contra el cáncer (ya sea aprobada o en investigación) dentro de ≤ 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas) o 5 vidas medias, lo que sea más corto, antes de comenzar con CC-90010. Si el sujeto recibió inmunoterapia previa (inhibidor del punto de control inmunitario, vacuna, etc.), se requiere un lavado de 2 semanas. Para un sujeto tratado con el dispositivo Optune-TTF, se requiere un período de 2 días sin uso.
2. Las toxicidades resultantes de quimioterapia, cirugía o radioterapia previas deben haberse resuelto a ≤ NCI CTCAE (versión 5.0) Grado 1 antes de comenzar el tratamiento con CC-90010 (con la excepción de la alopecia de Grado 3).
3. El sujeto se ha sometido a una cirugía mayor ≤ 4 semanas o una cirugía menor ≤ 2 semanas antes de comenzar CC-90010 o sujeto que no se ha recuperado de la cirugía.
4. El sujeto tiene diarrea persistente debido a un síndrome de malabsorción (como celiaquía o enfermedad inflamatoria intestinal) ≥ NCI CTCAE Grado 2, a pesar del tratamiento médico, o cualquier otro trastorno GI significativo que pueda afectar la absorción de CC-90010.
5. Sujetos con úlceras sintomáticas o no controladas (gástricas o duodenales), particularmente aquellos con antecedentes y/o riesgo de perforación y hemorragias del tracto gastrointestinal.
6. Evidencia de hemorragia del SNC en la resonancia magnética o tomografía computarizada de referencia (excepto en caso de hemorragia asintomática de grado 1 posquirúrgica que haya permanecido estable durante al menos 4 semanas).
7. Sujeto que requiere dosis crecientes de corticosteroides para tratar el edema cerebral sintomático dentro de los 7 días posteriores a la terapia del estudio.
8. Pancreatitis aguda o crónica sintomática conocida.

9. Deterioro de la función cardíaca o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:

   • FEVI < 45% según lo determinado por exploración de adquisición sincronizada múltiple (MUGA) o ecocardiograma (ECHO).
   • Bloqueo completo de rama izquierda o bifascicular.
   • Síndrome de QT largo congénito.
   • Arritmias ventriculares persistentes o clínicamente significativas o fibrilación auricular.
   • QTcF ≥ 480 ms en el ECG de detección (media de registros por triplicado); marcada prolongación basal del intervalo QT/QTc, utilizando la fórmula de corrección QT de Fridericia.
   • Antecedentes de factores de riesgo adicionales para Torsade de Pointes (TdP) (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo.
   • Uso de medicamentos concomitantes que prolonguen el intervalo QT/QTc.
   • Angina de pecho inestable o infarto de miocardio ≤ 6 meses antes de iniciar CC-90010.
   • Otras enfermedades cardíacas clínicamente significativas, como insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento o hipertensión no controlada (presión arterial ≥ 160/95 mm Hg).
10. Hembras gestantes o lactantes.
11. Infección por VIH conocida.
12. Infección crónica activa conocida por el virus de la hepatitis B o C (VHB, VHC).
13. Sujeto con requerimiento de tratamiento en curso con dosificación terapéutica de anticoagulantes o para anticoagulación profiláctica en curso. Se permite la heparina de bajo peso molecular en dosis bajas para el mantenimiento del catéter.
14. Antecedentes de segundos cánceres simultáneos que requieren un tratamiento sistémico continuo y activo.
15. Evidencia de antecedentes de diátesis hemorrágica.
16. Los sujetos con episodios previos conocidos de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION) deben ser excluidos del estudio. CC-90010 debe usarse con precaución en sujetos con retinosis pigmentaria.
17. El sujeto tiene cualquier condición médica importante (p. ej., infección o enfermedad renal activa o no controlada), anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que impediría que el sujeto participara (o comprometería el cumplimiento) en el estudio o que pondría al sujeto en un riesgo inaceptable si él/ella ella iba a participar en el estudio.
18. El sujeto tiene alguna condición que confunde la capacidad de interpretar los datos del estudio.

19. Sujeto con poca reserva de médula ósea según lo evaluado por el investigador, como en la siguiente condición:

    • Requerir soporte hematopoyético regular (transfusiones de sangre o plaquetas, eritropoyetina, factor estimulante de colonias de granulocitos [GCSF] u otros factores de crecimiento hematopoyético)

20. Infección previa por SARS-CoV-2 dentro de los 10 días para infecciones leves o asintomáticas o 20 días para enfermedades graves/críticas antes de comenzar con el fármaco del estudio.

    • Los síntomas agudos deben haberse resuelto y según la evaluación del investigador en consulta con el monitor médico, no hay secuelas que pongan al participante en mayor riesgo de recibir el tratamiento del estudio.

21. Vacuna anterior contra el SARS-CoV-2 dentro de los 14 días posteriores al inicio del estudio del fármaco.