Valutazione dell'EBA di Meropenem con amoxicillina/clavulanato e pirazinamide o bedaquilina negli adulti con pretermine pretermine (TB_COMBO_01)

Criterio di inclusione:

• Fornire il consenso scritto e informato prima di tutte le procedure relative allo studio, incluso il test HIV.
• Maschio o femmina, di età compresa tra i 18 ei 65 anni compresi.
• Peso corporeo (in abiti leggeri e senza scarpe) compreso tra 40 e 90 kg, inclusi.
• TBC polmonare di nuova diagnosi, non trattata in precedenza, sensibile alla rifampicina.
• Un'immagine radiografica del torace che, a parere dell'investigatore, è coerente con la tubercolosi.
• Espettorato positivo al microscopio per bacilli acido-resistenti su almeno un campione di espettorato (almeno 1+ sulla scala IUATLD/WHO).
• Capacità di produrre un volume adeguato di espettorato come stimato da un campione di espettorato durante la notte (stimato 10 ml o più).
• Essere potenzialmente non fertile o utilizzare metodi efficaci di controllo delle nascite per tutta la partecipazione allo studio fino alla Visita 19 (giorno 28).

Potenziale non fertile:

1. Partecipante donna/partner sessuale - ovariectomia bilaterale, legatura delle tube bilaterale e/o isterectomia o è stata in postmenopausa con una storia di assenza di mestruazioni per almeno 12 mesi consecutivi; o
2. Partecipante maschio/partner sessuale - vasectomizzato o ha subito un'orchiectomia bilaterale almeno tre mesi prima dello screening;

Metodi contraccettivi efficaci:

1. Partecipante - non eterosessuale attivo o praticante l'astinenza sessuale; o
2. Metodo a doppia barriera che può includere un preservativo maschile, diaframma, cappuccio cervicale o preservativo femminile (i preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme); o
3. Metodo di barriera combinato con contraccettivi a base di ormoni o dispositivo intrauterino per la partner femminile.

Criteri di esclusione:

• Evidenza di condizioni o risultati clinicamente significativi, diversi dall'indicazione studiata, in particolare l'epilessia, che potrebbero compromettere la sicurezza o l'interpretazione degli endpoint dello studio, a discrezione dello sperimentatore.
• Cattive condizioni generali in cui qualsiasi ritardo nel trattamento non può essere tollerato a discrezione dello Sperimentatore.
• Evidenza clinicamente significativa di tubercolosi extratoracica (tubercolosi miliare, tubercolosi addominale, tubercolosi urogenitale, tubercolosi osteoartritica, meningite tubercolare), come giudicato dallo sperimentatore.
• Storia significativa di malattie cardiovascolari come insufficienza cardiaca, storia personale o familiare di prolungamento congenito dell'intervallo QT, torsione di punta o intervallo QTcF> 500 ms (confermato dalla ripetizione dell'elettrocardiogramma).
• Anamnesi di allergia a uno qualsiasi degli IP dello studio o sostanze correlate, ad esempio β-lattamici e penicillina, come confermato dal giudizio clinico dello sperimentatore.
• L'abuso di alcol o droghe, che a giudizio dell'investigatore, è sufficiente a compromettere la sicurezza o la collaborazione del partecipante.

• HIV positivo SOLO SE:

  • CD4 < 350 cellule/mm3
  • Su ART
• Aver partecipato ad altri studi clinici con agenti sperimentali entro 8 settimane prima dell'inizio della sperimentazione.
• Partecipante di sesso femminile in stato di gravidanza, allattamento o che prevede di concepire un bambino entro il periodo previsto per la partecipazione allo studio. Partecipante maschio che prevede di concepire un bambino entro il periodo previsto per la partecipazione allo studio.
• Soggetti con diabete (Tipo 1 o 2) o glicemia casuale superiore a 11,1 mmol/L.
• Ipersensibilità all'anestesia locale di tipo amidico.
• Trattamento ricevuto con qualsiasi farmaco attivo contro Mtb (inclusi ma non limitati a isoniazide, etambutolo, amikacina, cicloserina, fluorochinoloni, rifabutina, rifampicina, streptomicina, kanamicina, acido para-aminosalicilico, rifapentina, pirazinamide, tioacetazone, capreomicina, tioamidi, metronidazolo), o con farmaci immunosoppressori come inibitori del TNF-alfa o corticosteroidi sistemici, entro 2 settimane prima dello screening.

• Partecipanti con le seguenti tossicità allo screening come definito dalla tabella di tossicità CTCEA migliorata

  1. creatinina > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN);
  2. emoglobina <8,0 g/dL;
  3. piastrine pari o <50x10E9 cellule/L);
  4. potassio sierico <3,0 mEq/L;
  5. aspartato aminotransferasi (AST) ≥3,0 x ULN;
  6. alanina aminotransferasi (ALT) ≥3,0 x ULN;
  7. APTT grado 3
  8. Grado INR 3
  9. Conteggio totale dei globuli bianchi di grado 3