Uproleselan, Azacitidina e Venetoclax per il trattamento della leucemia mieloide acuta naive al trattamento

Criterio di inclusione:

• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto
• Diagnosi di LMA secondo i criteri 2016 dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) (Arber 2016)
• Età >= 18 anni

• Naive al trattamento e idonei per venetoclax più agenti ipometilanti (HMA)

  • Età >= 75 OPPURE

  • Età 18-74 con almeno una delle seguenti comorbilità:

    • Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 2 o 3
    • Anamnesi cardiaca di insufficienza cardiaca congestizia (CHF) che richiede trattamento o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) =<50% o angina cronica stabile
    • Test della capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) =< 65% o volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) =< 65%
    • Qualsiasi altra situazione che lo sperimentatore ritenga incompatibile con la chemioterapia intensiva deve essere riesaminata con il presidente dello studio prima dell'iscrizione allo studio

• Performance status ECOG di:

  • da 0 a 2 per soggetti >= 75 anni OR
  • Da 0 a 3 per i soggetti di età compresa tra 18 e 74 anni
• Globuli bianchi (WBC) =<25.000/mm^3 all'inizio della terapia in studio (leucaferesi e idrossiurea possono soddisfare questo criterio). Nessun altro parametro ematologico
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) dell'istituto a meno che non sia correlato alla LMA o alla sindrome di Gilbert
• Aspartato aminotransferasi (AST)/transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT)/transaminasi glutammico-piruvica sierica (SPGT) =< 3 x ULN istituzionale a meno che non sia correlato alla LMA

• Clearance della creatinina >= 45 ml/min (calcolata con la formula di Cockcroft Gault o misurata con la raccolta delle urine delle 24 ore)

  • Si noti che se >= 65 anni di età, la clearance della creatinina o la creatinina sierica possono essere utilizzate per determinare l'idoneità con clearance della creatinina >= 45 mL/min (calcolata con la formula di Cockcroft Gault o misurata mediante raccolta delle urine delle 24 ore) o creatinina sierica = < ULN dell'istituto considerato idoneo

• Le donne in età fertile e gli uomini con partner in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (ormonale non estrogenico o metodo di controllo delle nascite di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo il completamento della terapia. Se una donna o la partner di un soggetto di sesso maschile rimane incinta o sospetta di essere incinta durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante

  • Una donna in età fertile è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, dopo aver subito una legatura delle tube o rimanere celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri:

    • Non ha subito un intervento di isterectomia o ovariectomia bilaterale; O
    • Non è stato naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi)
• Le donne in età fertile hanno un test di gravidanza negativo prima di iniziare la somministrazione del farmaco in studio
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale

Criteri di esclusione:

• Uso attuale o previsto di altri agenti sperimentali
• Diagnosi di leucemia promielocitica acuta
• Coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale da AML
• L'AML deve essere ingenuo al trattamento. Trattamento precedente con agente ipometilante (azacitidina o decitabina), venetoclax o uproleselan, anche per disturbi ematologici antecedenti. È consentito un precedente trapianto ematopoietico allogenico per disturbo ematologico antecedente se eseguito almeno 3 mesi prima dell'arruolamento e non vi è evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva (GVHD) o necessità di immunosoppressione sistemica
• Terapie antitumorali, tra cui terapia sperimentale, chemioterapia, agenti a piccole molecole mirate o radioterapia entro 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia la più breve) prima della prima dose e durante la somministrazione di venetoclax. Agenti biologici (ad es. anticorpi monoclonali) somministrati a scopo antineoplastico entro 30 giorni prima della prima dose e durante la somministrazione di venetoclax
• Diagnosi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione attiva nota da epatite A, B o C ad eccezione di quelli con una carica virale non rilevabile entro 3 mesi dall'inizio del trattamento in studio
• Induttori noti di CYP3A forti e/o moderati nei 7 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio
• Il soggetto ha consumato pompelmo, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia o Starfruit nei 3 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio
• Disturbo medico grave o incontrollato che, secondo l'opinione dello sperimentatore, comprometterebbe la capacità di ricevere il trattamento in studio (ad esempio diabete non controllato, malattia renale cronica, malattia polmonare cronica o infezione attiva e incontrollata, malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio )
• - Storia di altri tumori maligni, ad eccezione dei tumori maligni trattati con intento curativo senza malattia attiva nota presente da >= 1 anno; cancro della pelle non melanoma trattato; e cancro della prostata e del collo dell'utero localizzato e curato
• Evidenza di infezione sistemica attiva incontrollata che richiede terapia (virale, batterica o fungina). La febbre di origine sconosciuta non è un criterio di esclusione, in quanto potrebbe essere correlata alla malattia
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile agli agenti utilizzati nello studio
• Il soggetto ha una sindrome da malassorbimento o un'altra condizione che preclude la via di somministrazione enterale
• Soggetti con stato di disabilità cardiovascolare di classe New York Heart Association maggiore di 2
• Incinta o allattamento. Esiste la possibilità che si verifichino anomalie congenite e che questo regime danneggi i lattanti.