Revumenib per il trattamento della leucemia acuta nei pazienti post-trapianto di cellule staminali allogeniche

Criteri di inclusione:

• PAZIENTI CHE SONO SOTTOPOSTI A TRAPIANTO DI CELLULE EMATOPOIETICHE (HCT) O QUELLI CHE SONO STATI SOTTOPOSTI A HCT: consenso informato documentato del partecipante e/o del rappresentante legalmente autorizzato
• PAZIENTI CHE VENGONO SOTTOPOSTI A HCT O QUELLI CHE HANNO SOTTOPOSTO A HCT: Accordo per consentire l'uso di tessuto d'archivio da biopsie tumorali diagnostiche; se non disponibili, possono essere concesse eccezioni previa approvazione del ricercatore principale (PI) dello studio
• PAZIENTI CHE VENGONO SOTTOPOSTI A HCT O QUELLI CHE HANNO SOTTOPOSTO A HCT: il partecipante è disposto e in grado di aderire al programma delle visite di studio e agli altri requisiti del protocollo
• PAZIENTI CHE DEVONO SOTTOPOSTARSI A HCT O QUELLI CHE HANNO SOTTOPOSTO A HCT: Età: >= 2 anni
• PAZIENTI CHE SONO PREVISTI SOTTOPOSTI A HCT O QUELLI CHE SONO STATI SOTTOPOSTI A HCT: avere una data per il trapianto entro le prossime 4 settimane o aver ricevuto il trapianto negli ultimi 4 mesi
• PAZIENTI CHE SONO PREVISTI PER SOTTOPORRE A HCT O QUELLI CHE SONO SOTTOPOSTI A HCT: Al partecipante è stata diagnosticata una leucemia acuta come definito dai criteri della quinta edizione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per la leucemia mieloide acuta (LMA), leucemia linfoblastica acuta (LLA) o leucemia acuta con lignaggio ambiguo

• PAZIENTI CHE SONO PREVISTI PER SOTTOPORRE A HCT O QUELLI CHE SONO STATI SOTTOPOSTI A HCT: il partecipante deve soddisfare una delle seguenti caratteristiche della malattia:

  • AML NPM1m confermato con almeno una delle seguenti caratteristiche aggiuntive

    • Comutazione FLT3-ITD
    • Malattia MRD+ pre-trapianto mediante citometria a flusso o reazione a catena della polimerasi in tempo reale (qPCR)
    • Richiede più di un regime di induzione della LMA per acquisire una risposta completa (CR)1
    • Nella seconda o successiva remissione completa
  • Leucemia acuta KMT2Ar confermata ottenuta mediante ibridazione in situ fluorescente (ibridazione in situ fluorescente break apart MLL 11q23 [FISH]) o sequenziamento di nuova generazione (NGS)
• PAZIENTI CHE SONO PREVISTI PER SOTTOPOSTI A HCT O QUELLI CHE SONO STATI SOTTOPOSTI A HCT: Qualsiasi donatore (fratello, non imparentato, imparentato/non imparentato non compatibile, cordonale e aploidentico) o fonte di trapianto (cellule staminali di sangue periferico [PB] o midollo osseo [BM]) sarà incluso
• PAZIENTI CHE VENGONO SOTTOPOSTI A HCT O QUELLI CHE HANNO SOTTOPOSTO A HCT: Regime di condizionamento: a scelta dello sperimentatore in base alle linee guida del centro
• PAZIENTI CHE VENGONO SOTTOPOSTI A HCT O QUELLI CHE HANNO SOTTOPOSTO A HCT: profilassi GVHD: scelta dello sperimentatore sulla base delle linee guida del centro
• PAZIENTI CHE VENGONO SOTTOPOSTI A HCT O QUELLI CHE SONO STATI SOTTOPOSTI A HCT: i pazienti che ricevono inibitori della menina prima di alloHCT sono idonei
• PAZIENTI CHE SONO PREVISTI PER SOTTOPOSTARSI A HCT O QUELLI CHE SONO SOSTITUITI A HCT: test di gravidanza su siero negativo per pazienti di sesso femminile in età fertile che sono già state sottoposte ad alloHCT
• PAZIENTI CHE SONO IN PROGRAMMA PER SOTTOPORRE A HCT O QUELLI CHE SONO STATI SOTTOPOSTI A HCT: Se una donna in età fertile, deve essere disposta a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace o un metodo a doppia barriera dal momento dell'arruolamento fino a 120 giorni successivi all'ultima dose del farmaco in studio

• PAZIENTI CHE SONO IN PROGRAMMA PER SOTTOPORRE A HCT O QUELLI CHE SONO STATI SOTTOPOSTI A HCT: Se di sesso maschile in età fertile, deve accettare di utilizzare contraccettivi di barriera dal momento dell'arruolamento fino a 120 giorni successivi all'ultima dose del farmaco in studio

  • Potenziale fertile definita come non sterilizzati chirurgicamente (uomini e donne) o non esenti da mestruazioni per > 1 anno (solo donne)
• PAZIENTI CHE NON HANNO ANCORA SOTTOPOSTO A HCT: il partecipante ha un Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 o Karnofsky Performance Status (KPS) >= 70 o un Lansky Performance Score >= 70 (se di età < 18 anni)
• PAZIENTI CHE NON SONO ANCORA SOTTOPOSTI all'HCT: il partecipante deve essere idoneo alle linee guida della procedura operativa standard (SOP) alloHCT secondo City of Hope (COH)
• CRITERI PER PROCEDERE ALLA TERAPIA DI MANTENIMENTO CON REVUMENIB: i pazienti devono essere in remissione completa (CR) entro il giorno + 30 (± 7 giorni) post-biopsia midollare dell'HCT
• CRITERI PER PROCEDERE ALLA TERAPIA DI MANTENIMENTO CON REVUMENIB: Nessuna evidenza di infezione attiva o incontrollata al momento dell'inizio della terapia con revumenib
• CRITERI PER PROCEDERE ALLA TERAPIA DI MANTENIMENTO CON REVUMENIB: Il partecipante ha un ECOG =< 2 o KPS >= 70, o Lansky Performance Score >= 70 se di età < 18 anni
• CRITERI PER PROCEDERE ALLA TERAPIA DI MANTENIMENTO CON REVUMENIB: Nessuna GVHD acuta di grado 2-4 attiva (è consentita una dose di prednisone =< 0,5 mg/kg al giorno)
• CRITERI PER PROCEDERE ALLA TERAPIA DI MANTENIMENTO CON REVUMENIB: Emoglobina (Hgb) >= 9. Non è consentito che le trasfusioni o i fattori di crescita raggiungano questi livelli
• CRITERI PER PROCEDERE ALLA TERAPIA DI MANTENIMENTO CON REVUMENIB: Piastrine >= 75 mila (k). Non è consentito che le trasfusioni o i fattori di crescita raggiungano questi livelli
• CRITERI PER PROCEDERE ALLA TERAPIA DI MANTENIMENTO CON REVUMENIB: I pazienti devono essere completamente attecchiti dopo l'HCT, definito come conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 500 per 3 giorni. Ai pazienti NON può essere somministrato il fattore stimolante le colonie di granulociti (GCSF) per soddisfare i criteri di ammissibilità; tuttavia, possono ricevere GCSF dopo l’inizio del trattamento
• CRITERI PER PROCEDERE ALLA TERAPIA DI MANTENIMENTO CON REVUMENIB: Nessuna evidenza morfologica di recidiva post-HCT (pre-HCT MRD+ è)
• CRITERI PER PROCEDERE ALLA TERAPIA DI MANTENIMENTO CON REVUMENIB: Il partecipante è tra + 50 e + 150 giorni dopo il primo alloHCT senza evidenza morfologica di recidiva post-HCT

• CRITERI PER PROCEDERE ALLA TERAPIA DI MANTENIMENTO CON REVUMENIB: Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (a meno che non sia considerata dovuta alla sindrome di Gilbert).

  • Nota: i partecipanti di età <75 anni possono avere una bilirubina =<3,0 x ULN. I pazienti con test di funzionalità epatica (LFT) anormali nel contesto di GVHD attiva non saranno inclusi
• CRITERI PER PROCEDERE ALLA TERAPIA DI MANTENIMENTO CON REVUMENIB: Aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN
• CRITERI PER PROCEDERE ALLA TERAPIA DI MANTENIMENTO CON REVUMENIB: Alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN
• CRITERI PER PROCEDERE ALLA TERAPIA DI MANTENIMENTO CON REVUMENIB: QTc utilizzando la correzione di Fridericia (QTcF) =< 450 msec (maschi) o =< 470 msec (femmine)
• CRITERI PER PROCEDERE ALLA TERAPIA DI MANTENIMENTO CON REVUMENIB: Frazione di eiezione (EF) >= 50% mediante ecocardiogramma o scansione con acquisizione multigate (MUGA)
• CRITERI PER PROCEDERE ALLA TERAPIA DI MANTENIMENTO CON REVUMENIB: Clearance della creatinina >= 60 mL/min per test delle urine delle 24 ore o formula di Cockcroft-Gault

Criteri di esclusione:

• PAZIENTI CHE SONO SOTTOPOSTI A HCT O QUELLI CHE HANNO SOTTOPOSTO A HCT: diagnosi precedente di leucemia promielocitica acuta
• PAZIENTI CHE SONO PREVISTI PER SOTTOPORRE A HCT O QUELLI CHE SONO STATI SOTTOPOSTI A HCT: Partecipanti che non sono in grado di assumere un potente inibitore del CYP3A4 come voriconazolo o posaconazolo. Nota: i pazienti devono assumere un potente antifungino inibitore del CYP3A4 almeno 7 giorni prima di iniziare il ciclo 1 di revumenib
• PAZIENTI CHE SONO PREVISTI PER SOTTOPOSTI A HCT O QUELLI CHE SONO STATI SOTTOPOSTI A HCT: Pazienti che richiedono l'uso concomitante di farmaci noti o sospettati per prolungare l'intervallo QT/QT corretto (QTc), ad eccezione dei farmaci a basso rischio di prolungamento QT/QTc che sono utilizzati come terapie di supporto standard (ad esempio difenidramina, famotidina, ondansetron, bactrim, tacrolimus, azoli)
• PAZIENTI CHE VENGONO SOTTOPOSTI A HCT O QUELLI CHE HANNO SOTTOPOSTO A HCT: Storia o qualsiasi condizione concomitante, terapia, anomalie di laboratorio o allergia agli eccipienti che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente al durata intera dello studio o non è nel miglior interesse del paziente parteciparvi
• PAZIENTI CHE SONO PREVISTI PER SOTTOPORRE A HCT O QUELLI CHE HANNO SOTTOPOSTO A HCT: potenziali partecipanti che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (compresi i problemi di conformità relativi alla fattibilità/logistica)
• PAZIENTI CHE NON HANNO ANCORA SOTTOPOSTO A HCT: il partecipante ha una carica virale rilevabile del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) nei 6 mesi precedenti (deve sottoporsi al test della carica virale prima dell'arruolamento nello studio se il partecipante ha una storia nota di anticorpi HIV 1/2)
• PAZIENTI CHE NON SONO ANCORA SOTTOPOSTI A HCT: epatite B o C attiva non controllata, definita come antigene di superficie del virus dell'epatite B o C (HBV/HCV) positivo e anticorpo core HBV/HCV positivo, con acido desossiribonucleico (DNA) HBV/HCV positivo, o Solo anticorpo core HBV/HCV positivo con DNA HBV/HCV positivo
• PAZIENTI CHE NON HANNO ANCORA SOTTOPOSTO A HCT: Epatite C, definita come anticorpo HCV positivo con riflesso positivo all'acido ribonucleico (RNA) HCV
• PAZIENTI CHE NON HANNO ANCORA SOTTOPOSTO A HCT: Altri tumori maligni attivi; sono eleggibili per questo studio i pazienti con una neoplasia maligna precedente o concomitante la cui storia naturale o il cui trattamento non ha il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale
• CRITERI PER PROCEDERE ALLA TERAPIA DI MANTENIMENTO CON REVUMENIB: GVHD acuta di grado II-IV attiva, GVHD cronica (moderata o grave) e/o che richiedono steroidi sistemici con dose di prednisone equivalente >= 0,25 mg/kg entro 4 settimane dalla somministrazione di revumenib
• CRITERI PER PROCEDERE ALLA TERAPIA DI MANTENIMENTO CON REVUMENIB: Il partecipante ha un'infezione fungina, batterica o virale sistemica attiva non controllata (definita come segni/sintomi in corso correlati all'infezione senza miglioramento nonostante antibiotici, terapia antivirale e/o altri trattamenti appropriati)
• CRITERI PER PROCEDERE ALLA TERAPIA DI MANTENIMENTO CON REVUMENIB: Partecipanti che non sono in grado di assumere un potente inibitore del CYP3A4 come voriconazolo o posaconazolo. Nota: i pazienti devono assumere un forte antifungino inibitore del CYP3A4 almeno 7 giorni prima di iniziare revumenib nel ciclo 1
• CRITERI PER PROCEDERE ALLA TERAPIA DI MANTENIMENTO CON REVUMENIB: Pazienti che richiedono l'uso concomitante di farmaci noti o sospettati in grado di prolungare l'intervallo QT/QTc, ad eccezione dei farmaci a basso rischio di prolungamento QT/QTc che vengono utilizzati come terapie di supporto standard (ad es. difenidramina, famotidina, ondansetron, bactrim, tacrolimus e azoli)
• CRITERI PER PROCEDERE ALLA TERAPIA DI MANTENIMENTO CON REVUMENIB: Partecipante di sesso femminile in gravidanza o in allattamento
• CRITERI PER PROCEDERE ALLA TERAPIA DI MANTENIMENTO CON REVUMENIB: Il partecipante presenta una sindrome da malassorbimento o altra condizione che preclude la via di somministrazione enterale
• CRITERI PER PROCEDERE ALLA TERAPIA DI MANTENIMENTO CON REVUMENIB: Il partecipante ha una malattia respiratoria cronica che richiede ossigeno continuo, o una significativa malattia renale, neurologica, psichiatrica, endocrinologica, metabolica, immunologica, epatica, cardiovascolare o qualsiasi altra condizione medica che, a giudizio dello sperimentatore, influenzerebbe negativamente la partecipazione a questo studio

• CRITERI PER PROCEDERE ALLA TERAPIA DI MANTENIMENTO CON REVUMENIB: Malattia cardiaca: una qualsiasi delle seguenti condizioni entro i 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio:

  • Infarto miocardico
  • Angina incontrollata/instabile
  • Insufficienza cardiaca congestizia (classe di classificazione della New York Heart Association >= II)
  • Aritmia pericolosa per la vita o incontrollata
  • Accidente cerebrovascolare
  • Attacco ischemico transitorio

• CRITERI PER PROCEDERE ALLA TERAPIA DI MANTENIMENTO CON REVUMENIB: Malattia gastrointestinale:

  • Qualsiasi problema gastrointestinale del tratto gastrointestinale superiore (GI) che potrebbe influenzare l'assorbimento o l'ingestione di farmaci per via orale (ad es. bypass gastrico, gastroparesi, ecc.)
  • Cirrosi con punteggio Child-Pugh B o C
• CRITERI PER PROCEDERE ALLA TERAPIA DI MANTENIMENTO CON REVUMENIB: GVHD: Segni o sintomi di acuta o cGVHD > grado 0 entro 4 settimane dall'arruolamento. I pazienti possono assumere dosi fisiologiche di steroidi