Immunochemioterapia e chemioradioterapia neoadiuvanti seguite da intervento chirurgico per carcinoma esofageo a cellule squamose avanzato (NICE-ESCC)

Criteri di inclusione:

1. Carcinoma a cellule squamose dell'esofago intratoracico patologicamente dimostrato.

2. Malattia localmente avanzata, definita dal sistema TNM dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer Staging System (8a edizione), che soddisfa uno dei seguenti criteri come determinato dalle procedure di stadiazione (inclusi ma non limitati all'ecografia endoscopica, computerizzata tomografia, broncoscopia o tomografia ad emissione di positroni):

   1. cT3/4a, N0, M0;
   2. cT1-4a, N1-3, M0.
3. Lunghezza del tumore longitudinale ≤ 10 cm e radiale ≤ 5 cm.
4. Il tumore non deve estendersi più di 2 cm nello stomaco.
5. Nessuna invasione dell'albero tracheobronchiale o presenza di fistola tracheoesofagea.
6. Età ≥ 18 e ≤ 75 anni.
7. Stato delle prestazioni ECOG 0~1.

8. Riserve adeguate di midollo osseo, definite come:

   1. globuli bianchi (WBC) ≥ 3.000/μl o conta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/μl;
   2. piastrine ≥ 100.000/μl.

9. Riserve adeguate di funzionalità epatica, definite come:

   1. transaminasi epatiche ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN);
   2. bilirubina totale sierica ≤ 2,0 x limite superiore della norma (ULN).
10. Funzionalità renale adeguata: creatinina ≤ 1,5 volte il limite normale superiore o clearance stimata della creatinina ≥ 50 ml/min (stimata mediante la formulazione di Cockcroft-Gault)
11. Consenso informato scritto.
12. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine risulta positivo o non può essere confermato come negativo, sarà obbligatorio un test di gravidanza sul siero.

13. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato come indicato nella Sezione - Contraccezione, per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

    Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.

14. I soggetti di sesso maschile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato come delineato nella Sezione - Contraccezione, a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.

Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.

Criteri di esclusione:

1. Adenocarcinoma
2. Precedente irradiazione toracica
3. Precedente chemioterapia sistemica
4. Ha ricevuto una precedente terapia con un anti-PD-1 o anti-PD-L1
5. Diagnosi sincrona del carcinoma a cellule squamose del tratto aerodigestivo, diverso dal cancro dell'esofago.

6. Precedenti tumori maligni, ad eccezione dei seguenti:

   1. cancro della pelle a cellule basali o squamose adeguatamente trattato;
   2. cancro cervicale in situ;
   3. un tumore maligno "guarito" più di 5 anni prima dell'arruolamento.
7. Malattia in comorbilità significativa, che proibisce la conduzione di immunochemioterapia, CRT concomitante o chirurgia radicale, come infezione sistemica attiva, malattia cardiaca o polmonare sintomatica o disturbi psichiatrici.
8. Infarto miocardico documentato nei 6 mesi precedenti la registrazione (solo l'evidenza dell'ECG pretrattamento dell'infarto non escluderà i pazienti). Pazienti con una storia di aritmia ventricolare significativa che necessita di farmaci. Pazienti con una storia di blocco cardiaco di 2o o 3o grado.
9. Neurotossicità motoria o sensoriale preesistente superiore al grado 1.
10. Pazienti con precedenti reazioni allergiche a farmaci contenenti Cremophor, come teniposide o ciclosporina.
11. Perdita di peso > 15%.
12. Demenza o stato mentale alterato che impedirebbe la comprensione e il completamento del consenso informato.
13. Aspettativa di vita stimata inferiore a 3 mesi.
14. Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti la prima dose del trattamento di prova.
15. Ha una storia nota di tubercolosi attiva (bacillus tuberculosis)
16. Presenta una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ad esempio con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
17. Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva, non infettiva, malattia polmonare interstiziale o fibrosi polmonare.
18. È incinta o sta allattando al seno, o si aspetta di concepire o diventare padre entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di studio.
19. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
20. Pazienti con HBV cronico non trattato o portatori cronici di HBV il cui HBV DNA è ≥ 500 UI/mL o pazienti con HCV attivo. Pazienti portatori inattivi o con epatite B trattata e stabile (antigene di superficie B rilevabile e HBV DNA <500 UI/mL); possono essere arruolati pazienti con HCV non reattivo. I pazienti con infezione cronica da HBV devono essere trattati con agenti anti-HBV mentre ricevono immunochemioterapia e chemioradioterapia secondo le linee guida locali e istituzionali.
21. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio previsto della terapia in studio. Nota: i vaccini antinfluenzali stagionali iniettabili sono generalmente vaccini antinfluenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
22. Ha ricevuto un trapianto di organi.
23. Ha rifiutato l'esofagectomia.