Imunoquimioterapia neoadjuvante e quimiorradioterapia seguida de cirurgia para carcinoma espinocelular de esôfago avançado (NICE-ESCC)

Critérios de inclusão:

1. Carcinoma espinocelular patologicamente comprovado do esôfago intratorácico.

2. Doença localmente avançada, que é definida pelo sistema TNM do American Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer Staging System (8ª edição), preenchendo um dos seguintes critérios, conforme determinado por procedimentos de estadiamento (incluindo, entre outros, ultrassonografia endoscópica, computadorizada tomografia, broncoscopia ou tomografia por emissão de pósitrons):

   1. cT3/4a, N0, M0;
   2. cT1-4a, N1-3, M0.
3. Comprimento do tumor longitudinal ≤ 10cm e radial ≤ 5cm.
4. O tumor não deve estender-se mais de 2 cm até o estômago.
5. Sem invasão da árvore traqueobrônquica ou presença de fístula traqueoesofágica.
6. Idade ≥ 18 e ≤ 75 anos.
7. Status de desempenho ECOG 0~1.

8. Reservas adequadas de medula óssea, definidas como:

   1. glóbulos brancos (leucócitos) ≥ 3.000/µl ou contagem de neutrófilos (CAN) ≥ 1.500/µl;
   2. plaquetas ≥ 100.000/µl.

9. Reservas adequadas de função hepática, definidas como:

   1. transaminases hepáticas ≤ 2,5 x limite superior da normalidade (LSN);
   2. bilirrubina total sérica ≤ 2,0 x limite superior do normal (LSN).
10. Função renal adequada: Creatinina ≤1,5 ​​x limite superior normal ou depuração de creatinina estimada ≥ 50 ml/min (estimada pela formulação de Cockcroft-Gault)
11. Consentimento informado por escrito.
12. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter gravidez negativa na urina ou no soro 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, um teste sérico de gravidez será obrigatório.

13. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar um método contraceptivo adequado, conforme descrito na Seção - Contracepção, durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo.

    Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida habitual e a contracepção preferida para o sujeito.

14. Indivíduos do sexo masculino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo adequado, conforme descrito na Seção - Contracepção, começando com a primeira dose da terapia do estudo até 120 dias após a última dose da terapia do estudo.

Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida habitual e a contracepção preferida para o sujeito.

Critérios de exclusão:

1. Adenocarcinoma
2. Irradiação torácica anterior
3. Quimioterapia sistêmica anterior
4. Recebeu terapia anterior com anti-PD-1 ou anti-PD-L1
5. Diagnóstico síncrono de carcinoma espinocelular no trato aerodigestivo, exceto câncer de esôfago.

6. Malignidade prévia, exceto o seguinte:

   1. câncer de pele de células basais ou de células escamosas tratado adequadamente;
   2. câncer cervical in situ;
   3. uma malignidade "curada" mais de 5 anos antes da inscrição.
7. Doença comórbida significativa, que proíbe a realização de imunoquimioterapia, TRC concomitante ou cirurgia radical, como infecção sistêmica ativa, doença cardíaca ou pulmonar sintomática ou distúrbios psiquiátricos.
8. Infarto do miocárdio documentado nos 6 meses anteriores ao registro (apenas a evidência de infarto no ECG pré-tratamento não excluirá os pacientes). Pacientes com história de arritmia ventricular significativa que necessitam de medicação. Pacientes com história de bloqueio cardíaco de 2º ou 3º grau.
9. Neurotoxicidade motora ou sensorial pré-existente maior que grau 1.
10. Pacientes com reações alérgicas anteriores a medicamentos contendo Cremophor, como teniposídeo ou ciclosporina.
11. Perda de peso > 15%.
12. Demência ou estado mental alterado que proibisse a compreensão e preenchimento do consentimento informado.
13. Expectativa de vida estimada inferior a 3 meses.
14. Tem diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose do tratamento experimental.
15. Tem história conhecida de TB ativa (Bacillus Tuberculosis)
16. Tem doença autoimune ativa que necessitou de tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou medicamentos imunossupressores). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteróides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
17. Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa, doença pulmonar intersticial ou fibrose pulmonar.
18. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do ensaio, começando com a pré-triagem ou consulta de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental.
19. Tem história conhecida de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
20. Pacientes com VHB crônico não tratado ou portadores crônicos de VHB cujo DNA do VHB é ≥500 UI/mL, ou pacientes com VHC ativo. Pacientes portadores inativos ou com hepatite B tratada e estável (antígeno de superfície B detectável e DNA do VHB <500 UI/mL); pacientes com HCV não reativo podem ser inscritos. Pacientes com infecção crônica pelo VHB precisam ser tratados com agentes anti-HBV enquanto recebem imunoquimioterapia e quimioradioterapia de acordo com as diretrizes locais e institucionais.
21. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. Nota: As vacinas injetáveis ​​contra a gripe sazonal são geralmente vacinas inativadas contra a gripe e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra a gripe são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
22. Recebeu transplante de órgãos.
23. Recusou a esofagectomia.