Testare una nuova combinazione di farmaci anticancro in pazienti di nuova diagnosi di sarcoma Ewing che hanno un cancro che si è diffuso in altre parti del corpo

Criteri di inclusione:

• Tutti i pazienti devono essere arruolati su APEC14B1 e acconsentiti all'iniziativa di caratterizzazione molecolare (Parte A) prima dell'iscrizione e del trattamento su AEWS2431
• I pazienti devono avere ≥ 12 mesi a ≤ 50 anni di età al tempo di iscrizione

• Sarcoma Ewing di recente diagnosi e altri sarcomi a cellule rotonde come segue. Ai fini dell'ammissibilità, le seguenti diagnosi di patologia sono ammissibili e la conferma molecolare non è necessaria per iscriversi:

  • Sarcoma Ewing istologicamente confermato
  • Sospettato sarcoma di ewing con conferma molecolare in sospeso
  • Sospettati sarcomi/sarcomi a cellule rotonde di alto grado con alterazioni molecolari ammissibili, conferma molecolare in attesa
  • Round Cell Sarcoma Coerente con Ewing Sarcoma
  • Round Cell Sarcoma non altrimenti specificato
  • Sarcoma di celle rotonde
  • Sarcomi di celle rotonde con fusione EWSR1-NON-ETS
  • Sarcoma rear-arrangiato CIC
  • Sarcoma con alterazioni genetiche Bcor

• I pazienti con le seguenti diagnosi patologiche che sono note per contenere fusioni EWSR1 o FUS non sono ammissibili:

  • Istiocitoma fibroso angiomatoide
  • Condrosarcoma mixoide extraskeletrico
  • Tumore desmoplastico di piccole cellule rotonde
  • Sarcoma di celle trasparente
  • Liposarcoma mixoid
• Se i test molecolari clinici che riferiscono che entrambi i partner di fusione sono stati completati con successo dal sito prima dell'iscrizione, i pazienti possono iscriversi solo se tale test ha riportato una delle fusioni ammissibili

• Tutti i pazienti devono avere prove di malattia metastatica a distanza. Non è richiesta la biopsia dei siti metastatici. Per questo studio, la malattia metastatica distante è definita come una o più dei seguenti:

  • Le lesioni che sono discontinue dal tumore primario, non sono linfonodi regionali e non condividono una cavità ossea o corporeo con il tumore primario. Saltare le lesioni nello stesso osso del tumore primario non costituisce una malattia metastatica. Le lesioni di salto in un osso adiacente sono considerate metastasi ossee. In caso di dubbi sul fatto che le lesioni siano metastatiche, una biopsia di quelle lesioni dovrebbe essere eseguita
  • Effusione pleurica controlaterale e/o noduli pleurici controlaterali
  • Coinvolgimento del linfonodo distante

  • Si ritiene che i pazienti con noduli polmonari abbiano una malattia metastatica se il paziente ha:

    • Nodulo solitario ≥ 0,5 cm o noduli multipli di ≥ 0,3 cm a meno che la lesione non sia biopsata e negativa per il tumore
    • I pazienti con nodulo solitario <0,5 cm o noduli multipli <0,3 cm non sono considerati avere metastasi polmonari a meno che la biopsia documenta tumori
  • La malattia metastatica del midollo osseo (malattia del midollo osseo) si basa sull'evidenza morfologica del sarcoma Ewing basato su macchie di ematossilina ed eosina (H&E). In assenza di prove morfologiche del coinvolgimento del midollo su H&E, i pazienti con coinvolgimento del midollo osseo rilevati solo mediante citometria a flusso, reazione a catena inversa trascrittasi-polimerasi (RT-PCR), fluorescenza nell'ibridazione in situ (pesce), immunoistochimica o PE-CT non lo farà essere considerato avere un coinvolgimento clinico del midollo osseo ai fini di questo studio

• Clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare radioisotopo (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m^2 o creatinina sierica in base all'età/sesso come segue:

  • Età: da 1 a <2 anni: maschio 0,6; femmina 0.6
  • Età: da 2 a <6 anni: maschio 0,8; femmina 0.8
  • Età: da 6 a <10 anni: maschio 1; femmina 1
  • Età: da 10 a <13 anni: maschio 1.2; femmina 1.2
  • Età: da 13 a <16 anni: maschio 1,5; Femmina 1.4
  • Età: ≥ 16 anni: maschio 1,7; femmina 1.4 o
  • Una clearance della creatinina di urina di 24 ore ≥ 50 ml/min/1,73 m^2 o
  • Un GFR ≥ 50 ml/min/1,73 M^2. Il GFR deve essere eseguito utilizzando la misurazione diretta con un metodo di campionamento del sangue nucleare o un metodo di clearance delle piccole molecole diretto (iothalamato o altra molecola per standard istituzionale)
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore di normale (ULN) per età
• Frazione di accorciamento di ≥ 27% per ecocardiogramma o frazione di eiezione di ≥ 50% per ecocardiogramma
• Nessuna sindrome QT congenita conosciuta
• Nessuna storia familiare conosciuta della sindrome di QT congenita

• Transaminasi piruvica gluvica sierica (SGPT) (alanina aminotransferasi [alt]) ≤ 3 x Uln per età (ad eccezione dei pazienti con metastasi epatiche che possono iscriversi se alt ≤ 5 volte ULN per età)

  • Nota: ai fini di questo studio, l'ULN per SGPT (ALT) è stato impostato sul valore di 45 U/L
• I pazienti con storia nota o i sintomi attuali della malattia cardiaca o la storia del trattamento con agenti cardiotossici, dovrebbero avere una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca usando la classificazione funzionale dell'associazione cardiaca di New York. Per poter beneficiare di questo studio, i pazienti dovrebbero essere di classe II o meglio
• I pazienti con infezione da HIV noti in un'efficace terapia anti-retrovirale con carico virale non rilevabile entro 6 mesi sono ammissibili a questo studio

Criteri di esclusione:

• Pazienti con coinvolgimento del nodo regionale come unico sito di malattia oltre il tumore primario

• Pazienti i cui tumori primari nascono nel tessuto molle intra-doppio (ad esempio, cervello e midollo spinale)

  • Nota: la malattia metastatica è consentita
• I pazienti che hanno avuto una resezione completa o parziale del tumore primario alla diagnosi iniziale saranno ammissibili solo se è stato ottenuto un imaging adeguato (CT o MRI per la maggior parte dei siti tumorali primari)
• I pazienti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia per la diagnosi attuale, ad eccezione dei pazienti che hanno iniziato il ciclo VDC post-consenso e all'interno delle linee temporali consentite
• Pazienti che hanno ricevuto precedenti radioterapia per la diagnosi attuale
• Pazienti precedentemente trattati con un inibitore della tirosina chinasi multitargettata
• Storia dell'allotrapianto di organi (incluso il trapianto di midollo osseo allogenico)
• L'ipersensibilità nota a Regorafenib
• Epatite B o C attiva o cronica, o epatite B o C cronica che richiede un trattamento con terapia antivirale
• Pazienti che ricevono forti induttori del CYP3A4 o forti inibitori del CYP3A4
• Per molti dei farmaci di studio sono stati notati pazienti che sono in gravidanza dalle tossicità fetali e dagli effetti teratogeni. È richiesto un test di gravidanza per le donne di potenziale di gravidanza
• Femmine che allattano che intendono allattare i loro bambini
• Le femmine del potenziale di gravidanza devono concordare di praticare metodi di contraccezione o astenersi dal rapporto eterosessuale accettati dal punto di vista medico per la durata della terapia del protocollo attraverso 12 mesi dopo l'ultima dose di ciclofosfamide o ifosfamide, 6 mesi dopo l'ultima dose di doxorubicina, Etoposide e Irinotecan e 7 mesi dopo l'ultima dose di Regorafenib, a seconda di quale sia più lunga
• I pazienti di sesso maschile con partner femminili di potenziale di gravidanza devono concordare di praticare un metodo di contraccezione o astenersi altamente efficacemente accettato dal punto di vista medico o astenersi da un rapporto eterosessuale per la durata della terapia del protocollo attraverso 6 mesi dopo l'ultima dose di doxorubicina e ifosfamide, 4 mesi dopo il Ultima dose di ciclofosfamide, etoposide e regOrafenib e 3 mesi dopo l'ultima dose di irinotecan, a seconda di quale sia più lunga
• Tutti i pazienti e/o i loro genitori o tutori legali devono firmare un consenso informato scritto
• Tutti i requisiti istituzionali, Food and Drug Administration (FDA) e National Cancer Institute (NCI) per gli studi sull'uomo devono essere soddisfatti