Fosfodiësterase-5-remmer bij het Eisenmenger-syndroom

Methoden Patiënten met ES met een leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar en een gewicht groter dan of gelijk aan 30 kg in functionele klasse II en III van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) die onze congenitale kliniek bezochten, werden uitgenodigd om deel te nemen aan het onderzoek. Van alle patiënten werd geïnformeerde schriftelijke toestemming verkregen voordat de screeningprocedures voor het onderzoek werden gestart. Een gedetailleerd klinisch onderzoek en niet-invasieve tests, waaronder elektrocardiogram, röntgenfoto van de borstkas, longfunctietesten (om geassocieerde restrictieve/obstructieve longziekte uit te sluiten) en echocardiografie (inclusief contrastecho indien nodig voor het aantonen van een rechts-links-shunt) werden uitgevoerd. Patiënten met eenvoudige congenitale hartafwijkingen (atriumseptumdefect > 2 cm, ventrikelseptumdefect > 1 cm en aortopulmonale communicatie > 0,4 ​​cm) met echocardiografisch bewijs van rechts-linksshunt werden geïncludeerd. Medische therapie en klinische toestand van de patiënten moesten gedurende 3 maanden voorafgaand aan de screening stabiel zijn. Patiënten die werden behandeld met prostanoïden, endotheelreceptorantagonisten (ERA), PDE-5-remmers of andere vasodilatatoren in 1 maand voorafgaand aan de screening werden uitgesloten. Een systemische pulsoximetrie (SpO2) tussen 70% en 90% in rust in kamerlucht en een baseline 6 minuten looptest (6MWT) afstand tussen 150 en 450 meter waren vereist voor opname. De fysiologie van Eisenmenger werd bevestigd door hartkatheterisatie als gemiddelde pulmonale arteriële druk > 40 mmHg, pulmonale capillaire wigdruk < 15 mmHg en pulmonale vasculaire weerstand > 10 houteenheden/m2. Zuurstofonderzoek werd ook gedaan bij geselecteerde patiënten om reversibele pulmonale arteriële hypertensie (PAH) te diagnosticeren en dergelijke patiënten werden uitgesloten. Patiënten werden ook uitgesloten als ze in WHO-klasse IV zaten, congestief hartfalen hadden of PCWP > 15 mmHg hadden, een linkerventrikelejectiefractie <40% hadden, atriumfibrilleren, patente ductus arteriosus, complexe aangeboren hartafwijkingen, restrictieve longziekte (totale longziekte). capaciteit < 70% van voorspeld), obstructieve longziekte (geforceerd expiratoir volume in 1 seconde [FEV1] < 70% van voorspeld met FEV1/ geforceerde vitale capaciteit [FVC] < 60%), eerder gediagnosticeerde coronaire hartziekte die nitraattherapie vereist, abnormaal biochemisch profiel en overgevoeligheid voor PDE-5-remmers. Katheterisatie van het linker- en rechterhart werd uitgevoerd bij daarvoor in aanmerking komende patiënten, zoals beschreven in onze voorlopige observationele studie. Berekening van pulmonale en systemische bloedstroom (Qs), PVR en SVR werd uitgevoerd met behulp van de Ficks-vergelijking en veronderstelde waarden van zuurstofverbruik volgens leeftijd en geslacht van de patiënt. De studie werd uitgevoerd volgens de meest recente wijzigingen van de Verklaring van Helsinki en in overeenstemming met de richtlijnen voor goede klinische praktijken. De proef werd goedgekeurd door de National Drug Regulatory Authority (DCG) en de ethische commissie van onze instelling.

Studie opzet en procedure:

Er werd een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde cross-over studie uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van oraal tadalafil te bestuderen. Patiënten die in aanmerking kwamen, werden gerandomiseerd om oraal tadalafil of een bijpassende placebo te krijgen na baseline-evaluatie van de WHO-functionele klasse, inspanningscapaciteit door 6MWT en hemodynamisch onderzoek door middel van hartkatheterisatie. Randomisatie, blindering en toediening van medicijnen/placebo's werd gedaan door twee apothekers van het ziekenhuis. De patiënten kregen tadalafil 40 mg eenmaal daags of een overeenkomstige placebo gedurende 6 weken, gevolgd door een wash-outperiode van 2 weken alvorens over te stappen op het andere geneesmiddel gedurende nog eens 6 weken. Routinemedicatie voor PAH, zoals digoxine en diuretica, werd gedurende het hele onderzoek voortgezet. Naleving werd beoordeeld door de methode van het tellen van pillen met tussenpozen van 3 weken. De veiligheid van het geneesmiddel of placebo werd beoordeeld door het noteren van bijwerkingen, vitale functies en (SaO2) door middel van pulsoximetrie met tussenpozen van 3 weken. Klinische beoordelingen (WHO-functionele klasse), 6 MWT en hemodynamische parameters door middel van hartkatheterisatie werden opnieuw beoordeeld na 6 weken en opnieuw aan het einde van het onderzoek.