Nivolumab bij het elimineren van minimale restziekte en het voorkomen van terugval bij patiënten met acute myeloïde leukemie in remissie na chemotherapie

Inclusiecriteria:

• AML-patiënten in eerste volledige remissie (CR) (CR1) of eerste volledige remissie met onvolledig herstel van het bloedbeeld (CRi) na inductie- en consolidatiechemotherapie; behalve jonge (< 60 jaar) AML-patiënten in de gunstige groep van het Europese LeukemiaNet; (Aangezien jonge AML-patiënten in de gunstige groep van European LeukemiaNet een uitstekende 2-jaars progressievrije overleving [PFS] hebben van ongeveer 64%, zou verdere onderhoudstherapie geen bijkomend voordeel kunnen bieden; dus zal de huidige studie jonge AML-patiënten uit de gunstige groep uitsluiten). elke cyclusconsolidatie of geen consolidatie krijgen naar goeddunken van de behandelend arts
• Binnen 60 dagen nadat de beenmergbiopsie remissie heeft bevestigd nadat de patiënten hersteld zijn van hun laatste chemokuur, zal het doel zijn om de in aanmerking komende patiënt toestemming te geven voorafgaand aan de remissiebevestiging beenmergbiopsie aan het einde van de geplande chemotherapie); idealiter worden de onderzoeksmonsters verzameld tijdens de beenmergbiopsie en wordt de patiënt binnen 2 weken na de beenmergbiopsie ingeschreven voor het onderzoek; als er vertraging is bij het inschrijven van de patiënt na de beenmergbiopsie en het verzamelen van onderzoeksmonsters, is het ok om de beenmergbiopsie niet binnen 4 weken te herhalen, na de laatste beenmergbiopsie, als er geen teken is van terugval van de ziekte; een herhaalde beenmergbiopsie moet worden uitgevoerd als de vertraging van inschrijving meer dan 4 weken na de laatste beenmergbiopsie is; patiënten met bevestigde remissie binnen 60 dagen na de laatste beenmergbiopsie, zonder verzameling van onderzoeksmonsters, moeten een herhaalde beenmergbiopsie laten uitvoeren binnen twee weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Patiënt komt niet in aanmerking voor stamceltransplantatie vanwege hoge leeftijd of co-morbiditeit; of de ingeschrevene heeft geen donor beschikbaar; of de ingeschrevene weigert stamceltransplantatie wegens persoonlijke overtuiging; of stamceltransplantatie is geen standaardbehandeling op basis van de risicocategorie van de ziekte
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Karnofsky prestatiestatus van 0 of 1 (Karnofsky >= 70%)
• Levensverwachting van meer dan 6 maanden
• Leukocyten >= 1.500/mL
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.000/mcl
• Bloedplaatjes >= 50.000/mcl of herstel tot het basislijnaantal
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (behalve patiënten met het syndroom van Gilbert, die totaal bilirubine < 3,0 mg/dl kunnen hebben)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN
• Amylase en lipase =< 1,5 x ULN zonder symptomen van pancreatitis
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN OF creatinineklaring (CrCl) >= 50 ml/min (bij gebruik van de Cockcroft-Gault-formule)
• De effecten van nivolumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend; om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en mannen overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek; WOCBP moet een adequate methode gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende 23 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel nivolumab; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden humaan choriongonadotrofine [HCG]) binnen 24 uur voorafgaand aan de start van nivolumab; vrouwen mogen geen borstvoeding geven; mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten elke anticonceptiemethode gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar; mannen die nivolumab krijgen en seksueel actief zijn met WOCBP zullen worden geïnstrueerd anticonceptie te gebruiken gedurende een periode van 31 weken na de laatste dosis onderzoeksproduct; vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn (d.w.z. die postmenopauzaal of chirurgisch onvruchtbaar zijn, evenals azoöspermische mannen) hebben geen anticonceptie nodig
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) wordt gedefinieerd als elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen chirurgische sterilisatie (hysterectomie of bilaterale ovariëctomie) heeft ondergaan of die niet postmenopauzaal is; menopauze wordt klinisch gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw ouder dan 45 zonder andere biologische of fysiologische oorzaken; bovendien moeten vrouwen onder de 55 jaar een gedocumenteerd serum follikelstimulerend hormoon (FSH) -niveau van minder dan 40 mIU / ml hebben
• WOCBP die nivolumab krijgt, zal worden geïnstrueerd om zich te houden aan anticonceptie gedurende een periode van 23 weken na de laatste dosis onderzoeksproduct; mannen die nivolumab krijgen en seksueel actief zijn met WOCBP zullen worden geïnstrueerd anticonceptie te gebruiken gedurende een periode van 31 weken na de laatste dosis onderzoeksproduct; deze duur is berekend met behulp van de bovengrens van de halfwaardetijd voor nivolumab (25 dagen) en is gebaseerd op de protocolvereiste dat WOCBP anticonceptie gebruikt gedurende 5 halfwaardetijden plus 30 dagen en mannen die seksueel actief zijn met WOCBP anticonceptie gebruiken gedurende 5 halfwaardetijden plus 90 dagen
• Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij (of de deelnemende partner) de behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten moeten worden uitgesloten als ze eerder zijn behandeld met een anti-geprogrammeerd celdood-eiwit 1 (PD-1), anti-geprogrammeerd celdood-ligand 1 (PD-L1), anti-PD-L2, anti-cytotoxische T-lymfocyten. -geassocieerd eiwit 4 (CTLA-4) antilichaam, of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of immuuncontrolepunten
• Patiënten met bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) kunnen worden uitgesloten vanwege een slechte prognose en bezorgdheid over progressieve neurologische disfunctie die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren; als de CZS-ziekte echter is verdwenen vóór de behandeling met nivolumab, kunnen patiënten worden toegelaten als er geen blijvende CZS-schade is
• Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat nivolumab een middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met nivolumab, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met nivolumab
• Patiënten waarvan bekend is dat ze in het verleden positief zijn getest op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) kunnen worden ingeschreven als de virale belasting door PCR niet detecteerbaar is met/zonder actieve behandeling en absoluut aantal lymfocyten >= 350/ul
• Patiënten met een positieve test voor hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen (HBV sAg) of hepatitis C-virus ribonucleïnezuur (hepatitis C-virus [HCV]-antilichaam), wat wijst op een acute of chronische infectie, kunnen worden opgenomen als de virale belasting door PCR niet detecteerbaar is met/zonder actieve behandeling
• Patiënten met een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van een mogelijk terugkerende auto-immuunziekte moeten worden uitgesloten; deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, patiënten met een voorgeschiedenis van immuungerelateerde neurologische ziekte, multiple sclerose, auto-immuun (demyeliniserende) neuropathie, syndroom van Guillain-Barre, myasthenia gravis; systemische auto-immuunziekte zoals systemische lupus erythematosus (SLE), bindweefselziekten, sclerodermie, inflammatoire darmziekte (IBD), ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; en patiënten met een voorgeschiedenis van toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnson-syndroom of fosfolipidensyndroom moeten worden uitgesloten vanwege het risico op herhaling of verergering van de ziekte; patiënten met vitiligo, endocriene deficiënties, waaronder thyreoïditis, die worden behandeld met vervangende hormonen, waaronder fysiologische corticosteroïden, komen in aanmerking; patiënten met reumatoïde artritis en andere artropathieën, het syndroom van Sjögren en psoriasis die onder controle worden gehouden met lokale medicatie en patiënten met positieve serologie, zoals antinucleaire antilichamen (ANA), anti-schildklierantilichamen moeten worden beoordeeld op de aanwezigheid van betrokkenheid van doelorganen en de mogelijke noodzaak van systemische behandeling maar zou anders in aanmerking moeten komen
• Patiënten mogen zich inschrijven als ze vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte hebben die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger (precipiterende gebeurtenis).
• Patiënten moeten worden uitgesloten als ze een aandoening hebben die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalenten per dag) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses = < 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte; patiënten mogen topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden gebruiken (met minimale systemische absorptie); fysiologische vervangingsdoses van systemische corticosteroïden zijn toegestaan, zelfs als = < 10 mg/dag prednison-equivalenten; een korte kuur met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. allergie voor contrastkleurstof) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. overgevoeligheidsreactie van het vertraagde type veroorzaakt door contactallergeen) is toegestaan
• Patiënten die tekenen van actieve of acute diverticulitis, intra-abdominaal abces, gastro-intestinale (GI) obstructie en abdominale carcinomatose hebben gehad, moeten worden beoordeeld op de mogelijke behoefte aan aanvullende behandeling voordat ze op studie komen