Fase 2-studie: een open-label, gerandomiseerde, fase 2-dosisbepalingsstudie van pacritinib bij patiënten met primaire myelofibrose, post-polycytemie vera-myelofibrose of post-essentiële trombocytemie-myelofibrose die eerder werden behandeld met ruxolitinib

Inclusiecriteria:

1. PMF, PPV-MF of PET-MF (zoals gedefinieerd door Tefferi en Vardiman 2008)
2. DIPSS Intermediate-1, Intermediate -2 of High-risk (Passamonti et al 2010)

3. Eerdere ruxolitinib-behandeling met geen baat of intolerantie zoals gedefinieerd door ten minste een van de volgende:

   1. Behandeling gedurende ≥3 maanden met ontoereikende werkzaamheidsrespons gedefinieerd als <10% SVR door MRI of <30% afname in miltlengte ten opzichte van baseline door lichamelijk onderzoek of hergroei naar deze parameters na een initiële respons; en/of
   2. Behandeling gedurende ≥28 dagen gecompliceerd door een van beide

   i. Ontwikkeling van een behoefte aan rode bloedcellen (RBC) (minstens 2 eenheden/maand gedurende 2 maanden) ii. National Cancer Institute (NCI) CTCAE-graad ≥3 bijwerkingen van trombocytopenie, anemie, hematoom en/of bloeding tijdens behandeling met een dosering van <20 mg tweemaal daags

4. Palpabele splenomegalie ≥5 cm onder de onderste ribbenboog (LCM) in de midclaviculaire lijn zoals beoordeeld door lichamelijk onderzoek
5. TSS van ≥10 op de MPN-SAF TSS 2.0 of patiënten met een enkele symptoomscore van ≥5 of 2 symptomen van ≥3, waaronder alleen de symptomen van pijn in het linker bovenkwadrant, botpijn, jeuk of nachtelijk zweten
6. Leeftijd ≥18 jaar
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 tot 2
8. Aantal perifere blasten van <10% gedurende de screeningperiode
9. Absoluut aantal neutrofielen van >500/μL
10. Adequate lever- en nierfunctie, gedefinieerd door levertransaminasen (aspartaataminotransferase [AST]/serum glutaminezuur-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT] en alanineaminotransferase [ALT]/serum glutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]), ≤3 × de bovengrens van normaal (ULN) (AST/ALAT ≤5 × ULN, als transaminaseverhoging verband houdt met MF), direct bilirubine ≤4× ULN en creatinine ≤2,5 mg/dl
11. Adequate stollingsfunctie, gedefinieerd door protrombinetijd (PT)/internationaal genormaliseerde ratio (INR), partiële tromboplastinetijd (PTT) of trombinetijd (TT) van ≤1,5 ​​× ULN
12. Linkerventrikel cardiale ejectiefractie van ≥45% door echocardiogram of multigated acquisitie (MUGA) scan
13. Indien vruchtbaar, bereid om tijdens het onderzoek effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken
14. Bereid om frequente MRI- of CT-scanbeoordelingen te ondergaan en te verdragen tijdens het onderzoek
15. Begrijpen en bereid zijn om symptoombeoordelingen uit te voeren met behulp van een PRO-instrument
16. Verlenen van geïnformeerde toestemming

Uitsluitingscriteria:

1. Levensverwachting <6 maanden
2. Allogene stamceltransplantatie (allo-SCT) voltooid of in aanmerking komen voor en bereid zijn om allo-SCT te voltooien
3. Geschiedenis van splenectomie of van plan om splenectomie te ondergaan
4. Miltbestraling in de afgelopen 6 maanden
5. Eerder behandeld met pacritinib
6. Patiënten die een hoge dosis ruxolitinib krijgen (meer dan 10 mg tweemaal daags of 20 mg eenmaal daags) en die het afbouwen van ruxolitinib tot 10 mg tweemaal daags of minder vóór de eerste dosis pacritinib niet kunnen verdragen
7. Behandeling met antistollings- of plaatjesaggregatieremmers, behalve voor aspirinedoseringen van ≤ 100 mg per dag, in de afgelopen 2 weken
8. Behandeling met een sterke CYP3A4-remmer of een sterke cytochroom P450-inductor in de afgelopen 2 weken
9. Behandeling met medicijnen die het QTc-interval in de afgelopen 2 weken kunnen verlengen
10. Behandeling met een experimentele therapie in de afgelopen 28 dagen
11. Significante recente bloedingsgeschiedenis gedefinieerd als NCI CTCAE-graad ≥2 in de afgelopen 3 maanden, tenzij versneld door een aanzettende gebeurtenis (bijv. Chirurgie, trauma of verwonding)
12. Elke voorgeschiedenis van CTCAE-graad ≥2 niet-dysritmie hartaandoeningen in de afgelopen 6 maanden. Patiënten met asymptomatische graad 2 niet-dysritmie hartaandoeningen kunnen worden overwogen voor opname, met goedkeuring van de medische monitor, indien stabiel en het onwaarschijnlijk is dat dit de veiligheid van de patiënt beïnvloedt.
13. New York Heart Association Klasse II, III of IV congestief hartfalen
14. Elke voorgeschiedenis van CTCAE-graad ≥2 hartritmestoornissen in de afgelopen 6 maanden. Patiënten met niet-QTc CTCAE graad 2 hartritmestoornissen kunnen worden overwogen voor opname, met goedkeuring van de medische monitor, als de ritmestoornissen stabiel en asymptomatisch zijn en het onwaarschijnlijk is dat ze de veiligheid van de patiënt beïnvloeden.
15. QTc-verlenging >450 ms op basis van het gemiddelde van drievoudige ECG's of andere factoren die het risico op verlenging van het QT-interval verhogen (bijv. hartfalen, hypokaliëmie [gedefinieerd als serumkalium <3,0 mEq/L dat persistent is en ongevoelig voor correctie], voorgeschiedenis van lang QT-intervalsyndroom of gelijktijdig gebruik van medicijnen die het QT-interval kunnen verlengen)
16. Elke actieve gastro-intestinale of metabolische aandoening die de absorptie van orale medicatie kan verstoren
17. Actieve of ongecontroleerde inflammatoire of chronische functionele darmaandoening zoals de ziekte van Crohn, inflammatoire darmaandoening, chronische diarree of obstipatie
18. Andere maligniteiten in de afgelopen 3 jaar, anders dan curatief behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, carcinoma in situ van de cervix, orgaanbegrensde of behandelde niet-gemetastaseerde prostaatkanker met negatief prostaatspecifiek antigeen, in situ mammacarcinoom na volledige chirurgische resectie of oppervlakkig overgangscelblaascarcinoom
19. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende actieve infectie of psychiatrische ziekte of sociale situatie die, naar het oordeel van de behandelend arts, de naleving van de studievereisten zou beperken
20. Bekende seropositiviteit voor humaan immunodeficiëntievirus
21. Bekende actieve hepatitis A-, B- of C-virusinfectie
22. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
23. Gelijktijdige inschrijving in een ander interventioneel onderzoek