Magtrial: Magtrace® als tracer voor detectie van schildwachtklieren bij epitheliaal ovariumcarcinoom in een vroeg stadium

Achtergrond EOC kan via drie verschillende routes uitzaaien: intraperitoneaal (in de buikholte), lymfogeen of hematogeen [5,6]. Wat de lymfogene verspreiding betreft, is het duidelijk dat lymfatische verspreiding van EOC voornamelijk plaatsvindt naar de para-aortale lymfeknopen. Er wordt aangenomen dat de tumorcellen de lymfevaten volgen die de eierstokvaten in het infundibulopelvische ligament vergezellen tot aan het bovenste para-aortagebied en de nierader. Daarnaast worden ook vaak bekkenlymfekliermetastasen gevonden. Deze tumorcellen volgen waarschijnlijk een andere route en migreren via de para-uteriene vaten in het brede ligament naar de baarmoedervaten en verder naar de iliacale vaten en lymfeklieren. In sommige gevallen worden ook geïsoleerde lieskliermetastasen beschreven. Het exacte mechanisme van deze metastaseroute is nog onduidelijk, maar de metastatische cellen kunnen het verloop van het ronde ligament volgen in de richting van de lieslymfeklieren of de iliacale vaten volgen in de richting van de dijbeenvaten.

Volgens de Internationale Federatie van Gynaecologie en Verloskunde (FIGO) wordt EOC met lymfekliermetastasen geclassificeerd als FIGO stadium IIIA1. Deze significante upstaging komt tot uiting in de behoefte aan adjuvante behandeling. Terwijl patiënten met kanker beperkt tot de eierstokken (FIGO stadium I) geen adjuvante chemotherapie nodig hebben, hebben patiënten met EOC FIGO stadium III aanvullende behandeling nodig. Daarom is de detectie van lymfekliermetastasen van het grootste belang bij waargenomen ziekte in een vroeg stadium.

In het geval van een klinisch ovariumcarcinoom in een vroeg stadium, is de standaardbehandeling een gefaseerde laparotomie inclusief bilaterale bekken- en para-aortale lymfadenectomie. Er is 14% (bereik 6,1-29,6%) kans op het vinden van lymfekliermetastasen. De incidentie is hoger bij tumoren van graad 3 (20,0%) en het sereuze histologische subtype (23,3%). Terwijl dit bij graad 1 en mucineuze tumoren respectievelijk 4,0% en 2,6% is. Door een groter aantal lymfeklieren te verwijderen, stijgt de detectiegraad voor uitzaaiingen. Hoewel complete lymfadenectomie van het bekken en de para-aorta de standaardbehandeling is, wordt radicale lymfadenectomie in verband gebracht met ernstige morbiditeit en dit is een belangrijke reden voor het verschil in de mate van lymfeklierdissectie tussen de centra.

Door alleen de SLN te verwijderen, kan een significante reductie van morbiditeit en mortaliteit worden verkregen in vergelijking met de standaardbehandeling. SLN-chirurgie is gebaseerd op het concept dat, als de SLN geen kwaadaardige cellen heeft, de kans dat andere lymfeklieren worden aangetast, bijna onbestaande is. Dit betekent dat, in ieder geval theoretisch, een radicale lymfadenectomie achterwege zou kunnen blijven en daarmee de bijbehorende morbiditeit en potentiële mortaliteit. Het is bewezen dat de SLN-techniek effectief is bij andere vormen van kanker, zoals borstkanker en kwaadaardig melanoom. Op gynaecologisch gebied is aangetoond dat het effectief is bij vulvaire kanker. Er zijn verschillende SLN-onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met eierstokkanker met veelbelovende resultaten, zoals samengevat in tabel 1.

Achtergrond Zoals gezegd, is het doel van het gebruik van SLN bij EOC-chirurgie in een vroeg stadium het verminderen van de morbiditeit van de patiënt en het verkrijgen van optimale oncologische resultaten. Door alleen de SLN te verwijderen, zouden de patiënten gespaard blijven van radicale lymfadenectomie, waardoor complicaties op korte en lange termijn worden verminderd.

Zoals samengevat in tabel 1, gebruiken de meeste onderzoeken 99mTc en blauwe kleurstof om de SLN te visualiseren. Hoewel de detectiecijfers met deze technieken goed zijn, hebben ze grote nadelen. 99mTC is een isotoop en stelde als zodanig de patiënt bloot aan een bestralingsdosis. Hoewel de totale dosering beperkt is, zou het elimineren van isotopen tijdens een operatie de potentiële schade voor de patiënt en het medische personeel tijdens de operatie verminderen. Bovendien is het proces om 99mTC te produceren en toe te dienen een kostbare en arbeidsintensieve procedure, waarvoor de samenwerking van nucleaire geneeskunde, radiofarmacie en logistiek vereist is. Als zodanig zou het verminderen van de behoefte aan 99mTc de patiënt, het medisch personeel en het gezondheidszorgsysteem in het algemeen ten goede komen door de kosten te verlagen. Blauwe kleurstof zoals Patent Blue wordt vaak gebruikt voor de detectie van SLN. Het heeft echter ook grote nadelen. Ten eerste sluit het mogelijk het hele operatieveld af vanwege verspreiding van de kleurstof verder dan de SLN. Zonder optimale visualisatie van de anatomie kan de chirurg een moeilijkere dissectie verwachten. Secundair kan blauwe kleurstof een ernstige allergische reactie veroorzaken, wat leidt tot anafylactische shock bij maximaal 2% van de patiënten.

Magtrace® is een bruinachtige ferromagnetische substantie die de SLN kan identificeren. Deze nieuwe techniek is al uitgebreid onderzocht bij borstkanker en heeft bewezen non-inferieur te zijn aan 99mTc met blauwe kleurstof. Deze veelbelovende resultaten leidden tot licentieverlening in de Europese Unie. In deze proef willen de onderzoekers het potentieel van deze techniek in EOC onderzoeken, waarbij de nadelen van 99mTc en blauwe kleurstof worden geëlimineerd. Dit is echter nog steeds een pilootstudie met onbekende werkzaamheid bij EOC. Om mogelijke schade aan de patiënt te minimaliseren, zal daarom gelijktijdig 99mTc worden toegediend. Hier is bewust voor gekozen vanwege de uitgebreide literatuur over deze sentinel mapping techniek (zie Tabel 1). Als de werkzaamheid van Magtrace succesvol zou blijken, is het uiteindelijke doel om 99mTc weg te laten in verdere studies en Magtrace® alleen te gebruiken om de SLN te identificeren.

In deze pilootstudie zullen onderzoekers twee studietakken opnemen. Een in primaire stadiëringslaparotomie, de andere in secundaire stadiëringslaparotomie. De grondgedachte van deze twee armen is gebaseerd op de klinische praktijk, waar chirurgen niet altijd maligniteit vermoeden vóór resectie van de adnexa. Bij een primaire stadiëringslaparotomie wordt de diagnose maligniteit gesteld op basis van een vriescoupe van de gereseceerde adnexa, gevolgd door de schildwachtkliertechniek tijdens dezelfde procedure. Aan de andere kant wordt in sommige gevallen EOC in een vroeg stadium pas gediagnosticeerd na de primaire operatie, wanneer de chirurg de eierstok reseceert met het vermoeden van een goedaardige ziekte. Als de adnexa al zijn verwijderd voordat de diagnose maligniteit wordt gesteld, is een secundaire stadiëringslaparotomie vereist en in dit geval is een eenstapsbenadering voor SLN niet haalbaar. Het ontwerp van twee studie-armen in deze pilootstudie maakt het mogelijk om de werkzaamheid van Magtrace in natuurlijk weefsel (primaire stadiërende laparotomie) te vergelijken met weefsel aangetast door eerdere chirurgie (secundaire stadiërende laparotomie).