Een studie om het effect van BV100 op de farmacokinetiek van midazolam bij gezonde deelnemers te beoordelen

Inclusiecriteria:

1. Proefpersonen die tijdens het onderzoek instructies konden begrijpen en opvolgen.
2. Proefpersonen die geïnformeerde toestemming hebben ondertekend.

3. Mannelijke proefpersonen ≥18 en ≤55 jaar; vrouwelijke proefpersonen ≥18 en ≤55 jaar die niet zwanger kunnen worden, als volgt gedefinieerd:

   • Vrouwelijke proefpersonen van 50 jaar of ouder, in de menopauze gedurende 24 opeenvolgende maanden en geen hormoonvervangende therapie ontvangen binnen 24 maanden voorafgaand aan opname in het onderzoek
   • Vrouwelijke proefpersonen die chirurgische sterilisatie hebben ondergaan
   • Vrouwelijke proefpersonen die een hysterectomie ondergingen
   • Vrouwelijke proefpersonen met gedocumenteerd voortijdig ovarieel falen
4. Gewicht binnen een BMI-bereik van 19,0-30,0 kg/m2.
5. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) volgens de CKD-EPI: ≥90 ml/min (normale nierfunctie)
6. Gezonde proefpersonen moesten volgens de onderzoeksarts in goede gezondheid verkeren, zoals bepaald door medische geschiedenis, ECG, vitale functies, lichamelijk onderzoek en klinische laboratoriumtests.
7. Ten minste 14 dagen voorafgaand aan de dosering geen koorts of infectieziekte hebben gehad.
8. De proefpersoon was beschikbaar om het onderzoek af te ronden.
9. De proefpersoon voldeed aan de beperkingen en vereisten van het protocol en was, naar de mening van de onderzoeksarts, in staat het onderzoek af te ronden.

Uitsluitingscriteria:

1. Geïnformeerde toestemming niet willen of kunnen geven.
2. Als resultaat van het medische screeningproces achtte de onderzoeksarts de proefpersoon ongeschikt voor het onderzoek.
3. Zwangere of zogende vrouwen of mannen met vrouwelijke partners die borstvoeding geven of zwanger zijn.
4. Bekende of vermoede voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor rifabutine of hulpstoffen of voor geneesmiddelen van een vergelijkbare chemische klasse, waaronder rifampicine, rifapentine, rifaximin; voorgeschiedenis van allergische reacties die hebben geleid tot ziekenhuisopname of andere allergische aandoeningen (waaronder geneesmiddelenallergieën, astma, eczeem, anafylactische reacties maar met uitsluiting van onbehandelde, asymptomatische, seizoensgebonden allergieën) waarvan de onderzoeker van mening is dat deze de veiligheid van de proefpersoon en/of het resultaat van de studie.
5. Geschiedenis van antibiotica-geassocieerde diarree in het afgelopen jaar.
6. Vrijwilligers met ECG-afwijkingen (voorgeschiedenis of bewijs van tweedegraads hartblok van Mobitz type II, derdegraads hartblok of een afwijking die relevant wordt geacht door de onderzoeker), QTcF > 450 ms, PR > 200 ms of QRS-duur > 110 ms.
7. Systolische bloeddruk in rugligging > 140 mmHg of < 90 mmHg of diastolische bloeddruk > 90 mmHg of < 50 mmHg bij screening of dag 1 voorafgaand aan dosering (eventuele abnormale bloeddrukresultaten kunnen een keer worden herhaald en als het herhaalde resultaat binnen het normale bereik wordt niet geacht te hebben voldaan aan het uitsluitingscriterium). Pulsfrequentie > 90 of < 50 slagen per minuut bij screening of dag 1 voorafgaand aan dosering.
8. Alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST), alkalische fosfatase (ALP) en creatinine, boven de ULN bij screening. Elke abnormale waarde van deze parameters kan tijdens de screeningperiode worden herhaald en als het herhaalde resultaat binnen het laboratoriumreferentiebereik valt, wordt er niet van uitgegaan dat het aan het uitsluitingscriterium voldoet.
9. Andere screeningswaarden dan AST, ALT, ALP, creatinine voor hematologie, biochemie of urineonderzoek mogen het referentiebereik niet overschrijden. Geringe afwijkingen van normaal zijn toegestaan, mits ze niet klinisch significant zijn.
10. Leukocyten of neutrofielen of lymfocyten onder de ondergrens van het referentiebereik.

11 Voorgeschiedenis van symptomatische, chronische of terugkerende infectie (bijv. misselijkheid, braken, diarree, infectie met koorts) of een virale (inclusief symptomatische herpes zoster), bacteriële (inclusief infectie van de bovenste luchtwegen), schimmel- (niet-cutane) of parasitaire infectie binnen 30 dagen voorafgaand aan opname in de kliniek eenheid.

12. Een positieve pre-studie serologische test voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), hepatitis C-virus (HCV)-antilichamen of humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-1 en/of 2-antilichamen.

13. Positieve sneltest voor het coronavirus (SARS-CoV-2) en PCR (bij inchecken op dag -1) 14. Een positieve drugs-/alcoholscreening voorafgaand aan de studie. 15. Geschiedenis van epilepsie, andere neurologische aandoeningen of neuropsychiatrische aandoeningen.

16. Geschiedenis van aanvallen. 17. Vrijwilligers die een voorgeschreven systemische of topische medicatie hebben gekregen binnen 4 weken na toediening van de eerste dosis.

18. Proefpersonen die een niet-voorgeschreven systemische of topische medicatie (inclusief kruidengeneesmiddelen) of megadosis vitamines (d.w.z. 20 tot 600 keer de aanbevolen dagelijkse supplementdosis) binnen 7 dagen voorafgaand aan de dosering, tenzij de medicatie naar de mening van de onderzoeksarts de studieprocedures niet verstoort of de veiligheid in gevaar brengt.

19. Vrijwilligers die medicijnen hebben gekregen, waaronder sint-janskruid, waarvan bekend is dat ze de absorptie- of eliminatieprocessen van geneesmiddelen chronisch veranderen binnen 30 dagen na toediening van de eerste dosis.

20. Regelmatig gebruik van stofwisselingsinductoren (bijv. barbituraten, rifampicine) in de 3 maanden voorafgaand aan de eerste opname op de klinische afdeling.

21. Vrijwilligers die hebben deelgenomen aan een klinische studie met toediening van een onderzoeksgeneesmiddel (nieuwe chemische entiteit) binnen de volgende periode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in de huidige studie: 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksgeneesmiddel (welke van de twee langer is).

22. Vrijwilligers die meer dan 21 eenheden alcohol per week consumeren of die een significante geschiedenis van alcoholisme of drugs-/chemisch misbruik hebben (één eenheid alcohol is gelijk aan ½ pint [285 ml] bier of pils, één glas [125 ml] wijn, of 30 ml gedistilleerde drank met een alcoholpercentage van 40%.

23. Overmatige consumptie van cafeïne- of xanthinebevattend voedsel of drank (> 5 kopjes koffie per dag of equivalent) of onvermogen om te stoppen met consumeren vanaf 48 uur voorafgaand aan de toediening van de studiebehandeling.

24. Proefpersonen die meer dan 10 sigaretten per dag rookten. 25. Elk gebruik van drugs- of alcoholmisbruik binnen 2 jaar voorafgaand aan de eerste opname op de klinische afdeling.

26. Onvermogen om de onderzoeker te begrijpen of op betrouwbare wijze met de onderzoeker te communiceren, of door de onderzoeker beschouwd als niet in staat of onwaarschijnlijk om mee te werken aan de vereisten van het onderzoek.

27. Alle andere omstandigheden of factoren die naar de mening van de onderzoeker het studiegedrag kunnen verstoren. Het niet voldoen aan de Onderzoeker van geschiktheid om deel te nemen om enige andere reden.

28. Elk significant bloedverlies, één eenheid (450 ml) bloed of meer gedoneerd, of een transfusie van bloed of bloedproducten ontvangen binnen 60 dagen, of plasma gedoneerd binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste opname op de klinische afdeling.

29. Onvermogen om af te zien van het gebruik van zachte contactlenzen vanaf de toediening van de onderzoeksbehandeling tot aan het vervolgbezoek.

30. Vrijwilligers die medewerkers van de onderzoekslocatie zijn of directe familieleden van de onderzoekslocatie of medewerker van de sponsor.

31. Contra-indicaties gerelateerd aan midazolam: Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor één van de hulpstoffen, Ernstige leverfunctiestoornis, Ernstige ademhalingsinsufficiëntie of acute ademhalingsdepressie, Myasthenia gravis, Slaapapneu, Anatomische ademhalingsstoornis of longziekten . Opmerking: volgens Midazo-lam smpc "Farmacokinetische interacties met CYP3A4-remmers of -inductoren zijn meer uitgesproken voor orale in vergelijking met oromucosale of parenterale midazo-lam, aangezien CYP3A4-enzymen ook aanwezig zijn in het bovenste deel van het maagdarmkanaal. Daarom wordt een zorgvuldige monitoring van de klinische effecten en vitale functies aanbevolen tijdens het gebruik van midazolam met een CYP3A4-remmer, zelfs na een enkele dosis".