Acute hemodynamische respons op Carvedilol bij kinderen met klinisch significante portale hypertensie.

Doel: Het bestuderen van de acute hemodynamische respons Hepatische Veneuze Drukgradiënt (HVPG) reductie tot <12 mm Hg of met ≥ 20% van de initiële waarde) op carvedilol bij kinderen van 2 tot 18 jaar met chronische leverziekte.

Methodologie Studiepopulatie: Alle kinderen (2-18) jaar met CLD volgens inclusie- en exclusiecriteria

Onderzoeksopzet: prospectief cohort

Basislijnparameters die zullen worden geregistreerd:

• Basislijnkenmerken:
• Geschiedenis en etiologie van leverziekte
• Symptomatologie, Bewijs van decompensatie (geelzucht, organomegalie, encefalopathie, ascites, infecties, varicesbloedingen enz.)
• Klinisch en demografisch profiel
• Varicesbloeding, ascites, infecties, hepatische encefalopathie, AKI
• Endoscopische bevindingen:
• Slokdarmvarices
• Borden in rode kleur
• Maagvarices
• Klinisch significante varices
• Portale hypertensieve gastropathie
• Lever- en miltstijfheid
• Z-score voor de milt - gebaseerd op ultrasone meting van de milt (in cm) en berekening van Z-scores op basis van centielen van Indiase kinderen
• Antropometrische parameters:
• Gewicht voor leeftijd
• Hoogte voor leeftijd
• Gewicht voor lengte
• BMI
• Triceps huidplooi dikte

Studieduur: 2 jaar

Steekproefomvang met onderbouwing: Aangezien het een pilotstudie is, nemen we 40 patiënten

Methodologie voor HVPG-meting:

• 6 uur vasten
• procedure zal worden uitgevoerd zonder sedatie of minimale sedatie met behulp van propofol en ketamine
• Continue ECG- en Pulse-OX-bewaking.
• 4 of 5 Fr veneuze introducerschede wordt in de rechter IJV geplaatst met behulp van Seldinger-techniek onder Doppler USG-begeleiding
• De rechter of middelste leverader wordt gekatheteriseerd onder fluoroscopische begeleiding met een 3 of 4 Fr Cobra angiografische katheter en een hydrofiele draad.
• De angiografische katheter wordt vervangen door een 4 of 5 Fr occlusieballonkatheter
• Alle metingen worden geregistreerd met behulp van een druktransducerset die is gekoppeld aan een meerkanaals recorder met een schaal van 50 mmHg
• Nulstelling: vóór de opname wordt de transducer op het niveau van het rechteratrium (mid-axillaire lijn) geplaatst en op nul gehouden.
• FHVP wordt gemeten door de punt van de katheter ''vrij'' in de leverader te houden, 1 tot 3 cm van de opening in de IVC.
• WHVP wordt gemeten terwijl de katheter in de leverader zit en een ballon wordt opgeblazen aan de punt van de katheter. Adequate occlusie van de leverader zal worden gecontroleerd door langzame injectie van 2-5 ml gejodeerd contrastmiddel (iodixanol iso-osmolair contrastmiddel, Visipaque 320 mgI/ml) met de kathetertip in het midden/distale deel van de ader; een typisch ''ingeklemd'' patroon, zonder terugvloeiing van het contrastmiddel of uitspoeling door communicatie met andere leveraderen, zal als bevestigend worden beschouwd.
• Bij kinderen met HVPG >/= 10 mm Hg zullen herhaalde tests worden uitgevoerd, 90 minuten na toediening van carvedilol via de neus-gastrische route.

Acute hemodynamische respons op oraal carvedilol:

• Baseline hartslag en niet-invasieve BP-monitoring (geschikte manchet).
• Na de HVPG-meting wordt een enkele dosis carvedilol toegediend (0,2 mg/kg) via de neus/oraal en 90 minuten later controleren we de hartslag, bloeddruk en HVPG opnieuw. Procentuele verandering in HVPG wordt berekend.
• Acute hemodynamische respons wordt gekenmerkt als HVPG <12 mm Hg of vermindering met >/=20%

Monitoring en beoordeling:

1. Alle patiënten met slokdarmspataderen of HVPG >10 mm Hg of beide, zullen worden gestart met oraal Carvedilol 0,2 mg/kg/dag, dat elke 3e dag zal worden verhoogd tot 0,8 mg/kg/dag tot titerdaling van de hartslag tot 25% vanaf de basislijn.
2. Herhaal UGIE na 6 maanden om verandering in varicesstatus te zien.

Statistische analyse Alle categorische variabelen worden uitgedrukt als frequenties, terwijl continue variabelen worden uitgedrukt als gemiddelde + SD of mediaan (IQR). Chi-kwadraat, Fisher's exact test en student's t-test zullen worden toegepast voor beoordeling van causaliteit. Kaplan-Meier-statistieken zullen worden uitgevoerd voor overleving en levergerelateerde morbiditeit, daarnaast zal een geschikte analyse worden uitgevoerd op het moment van gegevensanalyse zoals diagnostische test, logistische regressie enz. Significantie zal worden vermeld in de vorm van p-waarde <0,05.

Bijwerkingen:

• Er zijn weinig bijwerkingen van bètablokkers (carvedilol) zoals onderdrukking van het chronotrope effect, bronchospasme, hypoglykemie, inspanningsintolerantie en hypotensie en de patiënt zal gedurende 6 uur na de procedure zorgvuldig hierop worden gecontroleerd.
• Omkering van het effect van carvedilol: In geval van overmatige bradycardie, hypotensie of bronchospasme zullen de volgende maatregelen worden genomen:
• Bradycardie & hypotensie: Intraveneuze atropine 1-2 mg +/- Intraveneuze glucagon 2,5-5 mg gedurende 3-5 minuten, gevolgd door continue infusie met een snelheid van 1-5 mg/uur +/- Adrenaline / Dobutamine-infusie volgens gewicht aangepast dosis.
• Bronchospasme: verneveling met salbutamol/levosalbutamol/adrenaline +/- intraveneus aminofylline.

Stoppen met studeren:

• Progressie naar uitsluitingscriteria
• Bijwerkingen
• Potentiële levertransplantatie binnen 15 dagen