Pilotstudie på farmakodynamikken til Sugammadex hos sykelig overvektige pasienter: reversering av dyp nevromuskulær blokade (MOS)

Bakgrunn for studien:

Sykelig overvektige pasienter valgt for elektiv fedmekirurgi har store anestetiske bekymringer. Risikoen inkluderer vanskelige luftveier, vanskelig maskeventilasjon, hypoksemi, eksisterende restriktiv og obstruktiv lungesykdom og gjenværende anestetika postoperativt på grunn av deres kroppshabitus. I denne forskningen vil etterforskerne fokusere på reversering av nevromuskulær blokade for å gi pasienten full muskelstyrke. Sugammadex er et A-cyklodekstrin designet for å innkapsle rokuroniumbromid, et ofte brukt ikke-depolariserende nevromuskulært blokkerende middel. Sugammadex gir rask reversering av nevromuskulær blokade ved denne innkapslingen. Basert på tilgjengelig litteratur kan det konkluderes med at begrenset informasjon er tilgjengelig om bruk av sugammadex hos sykelig overvektige pasienter. Mens graden av fedme varierer innenfor de tilgjengelige studiene, er de studerte pasientene generelt mindre overvektige sammenlignet med befolkningen som for tiden gjennomgår fedmekirurgi. Legemiddelfirmaet som produserer sugammadex opplyser at det bør doseres basert på total kroppsvekt (TBW) hos alle voksne, uavhengig av forekomst av fedme. Imidlertid doseres rokuroniumbromid hos sykelig overvektige pasienter på ideell kroppsvekt (IBW). Derfor antar etterforskerne at sugammadex kan doseres basert på ideell kroppsvekt i stedet for total kroppsvekt hos sykelig overvektige pasienter. Dette er også relevant i et økonomisk perspektiv siden kostnadene for sugammadex er høye.

Målet med studien:

Å studere farmakodynamikken til sugammadex hos sykelig overvektige pasienter ved å sammenligne 1 mg/kg IBW versus 1 mg/kg TBW versus placebo

Studere design:

Dette er en dobbeltblind randomisert, placebokontrollert studie som vil bli utført på sykelig overvektige pasienter med en BMI > 40 kg/m2 som gjennomgår fedmekirurgi. Pasienter som skal gjennomgå fedmeoperasjoner vil bli kontaktet og bedt om å delta. Før induksjon av anestesi vil en nevromuskulær tog-av-fire (NMT) (type M-NMT-00=00, Datex Engstrom) påføres over ulnarnerven ved bruk av overflateelektroder. Ved å plassere to elektroder over nervus ulnaris og gi fire pulser av 0,2 ms varighet levert med en frekvens på 2 Hz hvert 15. sekund vil det gi en muskelrykning. Med Train-of-four (TOF) kan etterforskerne måle den nevromuskulære responsen til adductor pollicis-muskelen og beregne den nevromuskulære blokaden over tid (TOF-prosent). TOF-prosenten vil bli målt fra induksjon av anestesi til slutten av operasjonen. I henhold til en standardisert anestesiprotokoll vil propofol (2,5 mg kg-1) og fentanyl 250 mikrogram gis for induksjon av anestesi, hvorpå NMT vil bli kalibrert og den resulterende sammentrekningskraften av adductor pollicis-muskelen registreres. Deretter følger rokuronium 0,6 mg/kg basert på IBW og etter at TOF-ratioen har kommet 0 % vil trakeal intubasjon finne sted og mekanisk ventilasjon igangsettes av behandlende anestesilege. Pasientene får deretter enten sugammadex 1 mg/kg basert på ideell kroppsvekt (IBW) eller 1 mg/kg basert på total kroppsvekt (TBW) eller placebo 0,9 % NaCl som en bolusinjeksjon på en dobbeltblind måte. Under operasjonen får den behandlende blindede anestesiologen gi ytterligere bolus på 10 mg atracurium når den nevromuskulære blokkeringen er utilstrekkelig etter hans mening eller TOF-forholdet overstiger 50 %. Atracurium er ikke et aminosteroidalt nevromuskulært blokkerende middel og kan fortsatt brukes hos pasienter innen ubegrensede timer etter bruk av sugammadex, da det ikke vil bli innkapslet av sugammadex. Inntil to timer etter sugammadex-dosen vil pasienten bli observert på vanlig måte i PACU.

Studiepopulasjon:

25 sykelig overvektige pasienter med en kroppsmasseindeks > 40 kg/m2 som gjennomgår fedmekirurgi vil bli inkludert (laparoskopisk magebånd, eller -bypass-operasjon eller erme-gastrektomi) Inklusjonskriterier: - Kroppsmasseindeks > 40 kg/m2 - 18 -65 år gammel - American Society of Anaesthesiologists (ASA) fysisk status II til III Eksklusjonskriterier: - Nyreinsuffisiens identifisert ved GFR < 60 ml/min/1,73m2 - Bruk av sevofluran siden dette kan forsterke nevromuskulær blokade - Tidligere bruk av succinylkolin de siste 24 timene - Bruk av andre medisiner som kan forsterke nevromuskulær blokade som aminoglykosid- og polypeptid-antibiotika, lincosamid, acylamino-penicillin-antibiotika, tetracyklin, høydose av metronidazol, M.A.O.-hemmere, kinidin, magnesium, kalsiumkanalblokkere, litium. - Bruk av andre medisiner som kan redusere den nevromuskulære blokaden som neostigmin, pyridostigmin, aminopyridinderivater, kronisk bruk av kortikosteroider, fenytoïn eller karbamazepin, noradrenalin, azatioprin, teofyllin, kalsiumklorid, kaliumklorid. - overfølsomhet (allergisk) overfor sugammadex eller noen av konserveringsmidlene. - Kjent ejeksjonsfraksjon på mindre enn 35 % - Leversvikt (> 3 ganger øvre grense for normale verdier) - Graviditet eller amming

Innblanding:

Etter intubasjon av pasienten vil enten sugammadex eller placebo gis på en dobbeltblind måte. Placebo eller sugammadex 1 mg/kg basert på IBW eller 1 mg/kg basert på TBW vil bli gitt og TOF vil bli målt hvert 15. sekund til et forhold på 50 % er oppnådd.

Primære studieparametere/resultatet av studien:

• Tid til TOF 50 %

Sekundære studieparametere/resultat av studien:

• Tid til TOF 5% og 25% • Tidsforløp for TOF • Sammenheng mellom TOF% og kovariater (TBW, IBW, alder, kjønn etc) • Kvalitet på kirurgiske tilstander fra muskelavslappingssynspunkt.

Arten og omfanget av byrden og risikoen forbundet med deltakelse, nytte og gruppetilhørighet: ugammadex er et legemiddel som har blitt godkjent for bruk i Europa siden 2008. Sikkerhetsdata indikerer at sugammadex ble godt tolerert opp til den lisensierte dosen på 16 mg/kg. Etterforskerne vil gi 1 mg/kg basert på ideell eller total kroppsvekt. Bruk av sugammadex etter induksjon av anestesi i denne dosen kan føre til utilstrekkelig nevromuskulær blokade; ved bruk av sugammadex, enten 1 mg/kg basert på IBW eller TBW, vil den nevromuskulære blokaden forkortes mellom henholdsvis 7-22 minutter eller 5-15 minutter. For placebogruppen er det vist at 0,6 mg/kg rokuronium basert på ideell kroppsvekt vil gi nevromuskulær blokade inntil en TOF på 50 % i 20-40 minutter. Ettersom TOF måles kontinuerlig, vil den behandlende anestesilege overvåke nevromuskulær blokade ved bruk av TOF og/eller andre standardkriterier og kan når som helst vurdere å administrere atracurium for å øke nevromuskulær blokade under operasjonen. Peroperativ bruk av TOF-monitoren kan betraktes som standard praksis